惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤與肝炎病毒感染相關性分析

劉薇　熊文婕　李姮　劉慧敏　李增軍　呂瑞　邱錄貴　易樹華

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·臨床研究與應用·

惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤與肝炎病毒感染相關性分析

劉薇熊文婕李姮劉慧敏李增軍呂瑞邱錄貴易樹華

摘要目的：分析惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）不同亞型患者乙型肝炎病毒（hepatitis B vi?rus，HBV）及丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的情況，探討惰性B-NHL不同亞型與肝炎病毒感染的相關性。方法：回顧性分析中國醫學科學院血液病醫院1994年1月至2014年1月收治的733例初診惰性B-NHL患者的肝炎病毒感染資料。與全國一般人群相對照，比較惰性B-NHL患者與全國一般人群肝炎病毒感染的差異。比較分析惰性B-NHL各亞型患者肝炎病毒感染的情況，并探討其相關性。結果：733例惰性B-NHL患者乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBs-Ag）陽性率為7.9%，與全國一般人群比較，差異無統計學意義（7.9%vs. 7.2%，P=0.548）。在惰性B-NHL中，脾邊緣區淋巴瘤（splenic marginal zone lympho?ma，SMZL）48例，HBs-Ag陽性率為18.8%，明顯高于全國一般人群（18.8%vs. 7.2%，P=0.002）、其他惰性B-NHL（18.8%vs. 7.2%，P=0.004）及其他邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）患者（18.8%vs. 7.1%，P=0.005）。惰性B-NHL其他亞型患者HBs-Ag陽性率比較全國一般人群，差異均無統計學意義（P＞0.05）。在HBs-Ag陽性患者中，乙肝“大三陽”在惰性B-NHL不同亞型中無顯著性差異，但乙肝“小三陽”在SMZL組占16.7%，明顯高于其他惰性B-NHL組（16.7%vs. 4.7%，P＜0.001）。惰性B-NHL患者抗丙型肝炎病毒抗體（hepatitis C virus antibody，HCV-Ab）陽性率為1.9%，較全國一般人群明顯升高（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）。其中慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（lymphoplasmacytic lymphoma/ waldenstr?m macroglobulinemia，LPL/WM）、SMZL、毛細胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）、結內邊緣區淋巴瘤（nodal marginal zone B-cell lymphoma，NMZL）組患者抗HCV-Ab陽性率分別為2.2%、2.5%、4.2%、3.0%、3.7%均較全國一般人群明顯升高（均P＜0.05）。而慢性B淋巴細胞增殖性疾病不能分類（B-cell lymphoproliferative disorders，unclassified，B-LPD-U）、黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤（extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated tissue lymphoma，MALT）、B-幼淋巴細胞白血病（B-cell prolymphocytic leukaemia，B-PLL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）組與全國一般人群比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。結論：SMZL患者HBs-Ag陽性率明顯高于全國一般人群及其他惰性B-NHL各亞型，提示HBV感染與我國SMZL的發生發展存在一定的相關性。

關鍵詞惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤肝炎病毒脾邊緣區淋巴瘤相關性

惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）是B細胞非霍奇金淋巴瘤的一個主要類型，包括慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、B-幼淋巴細胞白血病（B-cell pro?lymphocytic leukaemia，B-PLL）、毛細胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）、脾邊緣區淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL）、結內邊緣區淋巴瘤（nodal marginal zone B-cell lymphoma，NMZL）、黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤（extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated tissue lymphoma，MALT）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstr?m macroglobulinemia，LPL/WM）、B細胞慢性淋巴增殖性疾病不能分類（B-cell lymphoproliferative disorders unclassified，B-LPD-U）等。淋巴瘤的發生機制尚不明確，遺傳、環境和感染等因素與之發生有關。我國是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）高度流行的國家，HBV在惰性B-NHL患者中的感染率呈逐年增高趨勢。近年來，大量研究表明非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者HBV感染率明顯高于健康人群［1］及除原發性肝癌以外的其他實體腫瘤［2-3］患者，如肺癌、胃腸道腫瘤等；除了HBV，多數研究也證實丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染與NHL密切相關［4-5］，尤其是與惰性B-NHL；其中最有利的證據是在NHL患者淋巴結及外周血單核細胞中檢測到HCVRNA［6］。但由于NHL種類繁多，多數研究并未對NHL進行分型，尤其對于疾病種類較復雜的惰性B-NHL，目前尚無研究證實肝炎病毒與其各個亞型的相關性。因此本研究以惰性B-NHL患者臨床資料為基礎，對比各亞型患者肝炎病毒感染的差異。根據2006全國大規模流行病學調查結果，對比全國一般人群肝炎感染情況［7-8］，比較惰性B-NHL與全國一般人群肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒感染的情況，探討惰性B-NHL各亞型患者肝炎病毒感染的相關性。

1　材料與方法

1.1材料

回顧性分析中國醫學科學院血液病醫院1994年 1月至2014年1月733例具有肝炎病毒感染相關資料及完整臨床資料的初診惰性B-NHL患者，所有患者依據世界衛生組織（WHO）診斷標準進行診斷，全部患者均經過病理組織活檢確診。

全國一般人群主要根據2006年全國大規模流行病學調查結果，調查對象來自全國31個省份160個疾病監測點的1～59歲常住人群。HBV感染主要收集全國81 775例正常常住人群，分析整體人群的乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBs-Ag）陽性率的情況。HCV同樣運用2006年HBV調查收集的血清標本78 746例，分析其丙型肝炎抗體（hepatitis C virus antibody，HCV-Ab）的情況。抽樣方法和質量控制見文獻［7-8］。

1.2方法

所有患者的血清樣本送至中國醫學科學院血液病醫院檢驗科進行HCV與HBV感染篩查，2008年前入院的患者采用酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immuno sorbentassay，ELISA）方法檢測乙型肝炎標志物［HBs-Ag、乙肝表面抗體（hepatitis B surface Antibody，HBs-Ab）、乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody，HBc-Ab）、乙肝e抗原（hepatitis B e antigen，HBe-Ag）及乙肝e抗體（hepatitis B e antibody，HBe-Ab）及HCV-Ab］。2008年以后入院的患者HBV標志物采用全自動微粒子化學發光免疫分析法定量檢測，使用Architect i2000型全自動免疫分析儀及配套試劑（美國雅培公司產品）。

1.3統計學分析

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，根據2006年81 775例1～59歲HBV全國大規模流行病學調查資料及78 746例HCV全國大規模流行病學資料，結合相關計數資料及本研究計數資料，采用χ2檢驗分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1臨床特征

733例患者中位年齡為56（16～87）歲，男性489例，女性244例，男女比例為2：1。其中具有B癥狀的患者218例（34.5%），乳酸脫氫酶升高者141例（25.6%），肝臟腫大患者84例（11.8%），脾臟腫大患者353例（49.9%）。733例惰性B-NHL各亞型患者病例及肝炎感染情況（表1）。

表1　惰性B-NHL各亞型病例數、比例及肝炎感染情況　例（%）Table 1 Hepatitis infection rates of different indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma subtypes n（%）

2.2惰性B-NHL不同亞型患者肝炎病毒感染分析

2.2.1惰性B-NHL不同亞型患者HBV感染率分析在733例初診惰性B-NHL患者中，HBs-Ag陽性率為7.9%，與全國一般人群［7］HBs-Ag陽性率相近（7.9%vs. 7.2%，P=0.548）。在惰性B-NHL患者中，HBs-Ag在CLL、HCL、LPL/WM、NMZL、FL、B-LPD-U患者中的陽性率分別為7.5%、12.1%、5.1%、11.1%、8.1%及7.6%，15例MALT和6例B-PLL患者無1例患者存在HBs-Ag陽性。在48例SMZL患者中HBs-Ag陽性率為18.8%，患者感染情況詳見表1。明顯高于全國一般人群（18.8%vs. 7.2%，P=0.002）、其他惰性B-NHL（18.8%vs. 7.2%，P=0.004）及其他邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）（18.8%vs. 7.1%，P= 0.005）。在SMZL患者中，抗HBc-Ab陽性率亦明顯高于其他惰性B-NHL患者（47.9%vs. 28.6%，P= 0.004），見表2。而在惰性B-NHL中，除SMZL外其他亞型患者HBs-Ag陽性率比較全國一般人群，差異無統計學意義（P＞0.05）。

在HBs-Ag陽性的患者中，SMZL組無乙肝“大三陽”患者，與其他惰性B-NHL組患者相比較，差異無統計學意義（0 vs. 3%，P=0.424）。但乙肝“小三陽”在SMZL組占16.7%，明顯高于惰性B-NHL其他亞型（16.7%vs. 4.7%，P＜0.001）。

2.2.2HBs-Ag在已感染HBV的惰性B-NHL不同亞型間陽性率比較在733例惰性B-NHL患者中，已感染HBV的患者284例，占38.7%。其中HBs-Ag陽性患者58例，占已感染HBV患者的20.4%。在已感染HBV的患者中，SMZL組HBs-Ag陽性率亦高于其他惰性B-NHL患者（34.6%vs. 19.0%，P=0.060）。

在284例已感染HBV的患者中，乙肝“大三陽”和“小三陽”的比率分別為2.8%及13.7%。26例已感染HBV 的SMZL患者中未見乙肝“大三陽”患者，與其他惰性BNHL患者相比較，差異無統計學意義（0 vs. 3.2%，P= 0.360）。而乙肝“小三陽”在已感染HBV的SMZL患者中占30.8%，在CLL、HCL、LPL/WM、NMZL、FL、B-LPDU患者中分別占11.1%、15.4%、7.0%、22.2%、15.4%、15.1%，B-PLL及MALT組未見乙肝“小三陽”患者。SMZL患者乙肝“小三陽”比率明顯高于其他惰性B-NHL患者（30.8%vs. 12.1%，P=0.009），見表3。

表2　SMZL患者和其他惰性B-NHL患者肝炎感染情況比較例（%）Table 2　Difference in hepatitis infection rates of splenic marginal zone lymphoma and other indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma n（%）

表3　已感染HBV的惰性B-NHL患者不同感染階段HBV感染情況　例（%）Table 3 Different infected phases of hepatitis B virus-infected patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma n（%）

表3　已感染HBV的惰性B-NHL患者不同感染階段HBV感染情況　例（%）（續表3）Table 3 Different infected phases of hepatitis B virus-infected patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma n（%）

2.3惰性B-NHL不同亞型患者HCV感染情況分析

在733例惰性B-NHL患者中，HCV-Ab陽性率為1.9%，較全國一般人群［8］明顯增高（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）。在惰性B-NHL各亞型中，CLL、LPL/WM、SMZL、HCL、NMZL患者抗HCV-Ab陽性率分別為2.2%、2.5%、4.2%、3.0%及3.7%較全國一般人群均明顯升高（P＜0.050），患者感染情況詳見表1。B-LPD-U患者HCV-Ab陽性率為0.8%，MALT、B-PLL、FL未見抗HCV-Ab陽性者，與全國一般人群相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。在惰性B-NHL患者中，SMZL及NMZL患者抗HCV-Ab陽性率高于MZL及其他B細胞慢性淋巴增殖性疾病（B cell chronic lymphocytic proliferative disease，B-CLPD）患者，但差異無統計學意義（P＞0.05）。惰性B-NHL各亞型之間，HCV-Ab陽性率亦未見統計學差異（P=0.932）。

3　討論

淋巴瘤是血液系統常見的惡性腫瘤，多數患者存在免疫功能異常，其發病與基因、環境及感染等多種因素相關。目前大量研究證實多種病原微生物與淋巴瘤的發病密切相關，如Epstein-Barr病毒是NK/T細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤常見的致病因素，人類T細胞白血病1型病毒（human T-cell leukemia virus type 1，HTLV-1）與成人T淋巴細胞白血病相關，幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）與胃黏膜相關性淋巴瘤存在相關性等。肝炎病毒是嗜肝細胞病毒，同時也具有親淋巴細胞的特征［6］，在外周血單個核細胞及淋巴組織中常可檢測到HBV DNA及HBV抗原表達。多項研究表明HBV及HCV與淋巴瘤的發病密切相關［2，9］，但機制尚不清楚。目前對肝炎病毒引起NHL的機制研究多集中在HCV。有研究表明，HCV 與B細胞表面受體結合后能引起體細胞突變、染色體重排，抗凋亡蛋白Bcl-2過表達及microRNA介導的免疫調控異常，從而導致細胞凋亡受抑，單克隆B細胞持續擴增，從而發展為NHL［10］。HBV在淋巴瘤發病機制中的作用尚不明確，Kang等［9］認為HBV的長期復制以及由其導致的凋亡機制異常等可導致機體免疫功能低下、刺激細胞因子分泌、激活原癌基因，HBV的長期慢性刺激可能導致淋巴細胞的克隆性擴增。

中國是HBV高度流行的國家，越來越多研究顯示HBV與NHL的發病相關，尤其是B-NHL。但鮮有研究報道NHL各亞型與HBV的相關性以及不同惰性B-NHL亞型患者HBV感染的差異。本研究以惰性B-NHL患者肝炎資料為基礎，分析惰性B-NHL各亞型患者HBV及HCV感染情況。發現惰性B-NHL患者HCV-Ab陽性率較全國一般人群明顯升高，而HBs-Ag陽性率與全國一般人群（7.2%）相近［7］。在惰性B-NHL中，除SMZL與HBV感染相關外，其他亞型與HBV感染并無明顯相關性。目前國內鮮有研究探索惰性B-NHL各亞型患者HBV及HCV感染的情況。國外對于惰性B-NHL各亞型的分析也主要集中在CLL、FL等，對其他的亞型的研究較少。Marcucci等［11］對399例NHL患者的研究發現，惰性B-NHL HBs-Ag陽性率為8.3%，較對照組2.8%明顯升高。Kang等［9］也發現除彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）與HBV感染相關外，套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、FL、NMZL組患者HBs-Ag陽性比例也明顯升高，FL患者HBs-Ag陽性的比例高達20.8%，因此該研究認為HBV感染與MCL、FL及NMZL均相關。但也有研究表明，在惰性B-NHL中占較大比例的CLL、FL與HBV感染并無相關性［12-13］，這與本研究的結果相似。Becker等［12］對1 518例淋巴瘤患者研究發現，既往感染HBV與CLL、B-NHL、T-細胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non Hodgkin lymphoma，T-NHL）并無相關性。Fwu等［13］對192例初診NHL患者HBV感染情況分析也發現，與HBs-Ag陰性的患者相較，HBs-Ag陽性患者發生FL、小淋巴細胞性淋巴瘤（small lymphocytic lympho?ma，SLL）、MCL的危險率并未增加。導致這種差別的原因尚不明確，可能與各地區HBV感染率及惰性B-NHL各亞型的發病率存在差異相關。因此HBs-Ag與惰性B-NHL的相關性尚需更多研究證實。

雖然本研究中惰性B-NHL患者HBs-Ag陽性率較全國一般人群無明顯差異，但SMZL組患者HBs-Ag的陽性率要明顯高于全國一般人群、其他惰性B-NHL 和MZL患者。且在已感染HBV的患者中，SMZL患者HBV感染率亦較惰性B-NHL其他類型有升高的趨勢。因此本研究結果表明HBV感染可能與SMZL發病相關。HBV引起SMZL的機制尚不清楚，可能由于邊緣區淋巴細胞是抵抗病原體的第一道防線，參與針對病原體的非T細胞依賴的“固有免疫”反應，可以迅速增殖、分化，對激活比較敏感，因此容易受慢性抗原刺激而轉變為淋巴瘤［14］。在HBs-Ag陽性的患者中，本研究進一步比較各組患者乙肝“大三陽”及“小三陽”的情況，發現SMZL患者乙肝“小三陽”的比例較其他惰性B-NHL組患者明顯升高。乙肝“小三陽”多提示HBV慢性感染，目前鮮見SMZL與HBV相關性的研究，此結果進一步支持HBV的持續慢性刺激可能與SMZL的發病相關。因此本研究提示HBV與我國SMZL發生發展存在一定的相關性。

本研究中惰性B-NHL患者HCV感染率較全國一般人群［8］明顯增高（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）。雖然惰性B-NHL患者HCV-Ab的陽性率較國內［4］及國外部分地區報道結果（10%～35%）［5，15］略低，但與Haus?fater等［16］及Kang等［9］的研究結果相似，這可能與HCV感染存在地域性差異相關。在惰性B-NHL各亞型中，本研究發現CLL、LPL/WM、SMZL、HCL、NMZL患者抗HCV-Ab陽性率較全國一般人群明顯升高。其中SMZL及NMZL與HCV關系最為密切，這與國內外結果相似。Hermine等［17］對9例HCV陽性伴絨毛淋巴細胞脾淋巴瘤（splenic lymphoma with villous lym?phocytes，SLVL）患者使用干擾素（IFN）治療后發現，7例患者HCV-RNA轉陰性，同時淋巴瘤獲得完全緩解（complete response，CR）。后期隨訪觀察發現，7例血液學CR的患者HCV持續陰性，而1例復發患者外周血中再次檢測到HCV-RNA。對照組6例HCV陰性的SLVL對抗病毒治療無1例出現治療不良反應。該研究結果表明HCV感染與SMZL存在相關性。一項Meta分析［18］選取7篇病例對照研究的4 784例NHL患者及6 269例健康對照患者，研究發現NHL與HCV存在一定的相關性。在NHL患者中，MZL、DLBCL及淋巴漿細胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）與HCV感染存在一定的相關性。但HCV感染并不增加FL發病風險，該結果與本研究結果大致相同。

遺憾的是本研究HBV-DNA定量的資料不足，故無法證明HBV隱性及顯性感染與惰性B-NHL各亞型的相關性，也未能證明HBs-Ag陽性患者接受治療后，乙型肝炎再激活的情況。

綜上所述，本研究表明惰性B-NHL患者HBs-Ag陽性的比例與全國一般人群相比較未見明顯差異，但在惰性B-NHL中SMZL患者HBs-Ag陽性率明顯增高，提示HBV在我國SMZL發生發展中可能發揮重要作用。惰性B-NHL患者HCV-Ab陽性率明顯升高，提示HCV感染可能與惰性B-NHL發病相關。

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（2016-02-23收稿）

（2016-05-10修回）

（編輯：孫喜佳校對：邢穎）

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.11.206

作者單位：中國醫學科學院，北京協和醫學院血液學研究所，血液病醫院淋巴瘤診療中心（天津市300020）

通信作者：易樹華shuhuayilove@163.com

作者簡介

劉薇專業方向為淋巴系統惡性腫瘤基礎研究和臨床診治。

E-mail：benrun@sina.com

Correlation analysis of indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma and hepatitis virus

Wei LIU，Wenjie XIONG，Heng LI，Huim in LIU，Zengjun LI，Rui LV，Lugui QIU，Shuhua YI

Correspondence to: Shuhua YI；E-mail: shuhuayilove@163.com
Lymphoma Centre，Institute of Hematology&Blood Disease Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical College，State Key Laboratory of Experimental Hematology，Tianjin 300020 China

AbstractObjective: To differentiate hepatitis B virus（HBV）infection from hepatitis C virus（HCV）infection among different indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma（B-NHL）subtypes. The correlation between indolent B-NHL and hepatitis viral infection was also investigated. Methods: A total of 733 indolent B-NHL patients from January 1994 to January 2014 w ith integrated clinical information were retrospectively investigated. We compared the hepatitis viral infection between the general population and indolent B-NHL patients. We analyzed the infection rate of hepatitis virus in the different indolent B-NHL subtypes and exam ined their correlations. Results: The HBs-Ag positive rate of the indolent B-NHL was 7.9%，which was not significantly different w ith that of the general population（7.9%vs. 7.2%，P=0.548）. Among the different indolent B-NHL subtypes，the 48 splenic marginal zone lymphoma（SMZL）patients exhibited the highest HBs-Ag positive rate，which was significantly higher than those of the general population（18.8%vs. 7.2%，P=0.002），other indolent B-NHL subtypes（18.8%vs. 7.2%，P=0.004），and other marginal zone B-cell lymphoma（MZL）patients（18.8%vs. 7.1%，P=0.005）. The HBs-Ag positive rates between other B-NHL subtypes and the general population were not significantly different. The coexpression of HBs-Ag，HBe-Ag，and anti-HBc-Ab exhibited no significant difference among the various B-NHL subtypes. However，the co-expression of HBs-Ag，HBe-Ab，and anti-HBc-Ab was significantly higher in the SMZL group than the other B-NHL subtypes（16.7%vs. 4.7%，P＜0.001）.The positive rate of the anti-hepatitis C virus antibody（HCV-Ab）was 1.9%in 733 indolent B-NHL patients，which was significant-

ly higher than in the general population（1.9%vs. 0.4%，P＜0.001）. The HCV-Ab positive rates in the chronic lymphocytic leukem ia，lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstr?m macroglobulinem ia，SMZL，hairy cell leukem ia，nodal marginal zone B-cell lymphoma group were 2.2%，2.5%，4.2%，3%，and 3.7%，respectively. These values were significantly higher than those of the general population. Prevalence rates of HCV in B-cell lymphoproliferative disorders，unclassified，extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated tissue lymphoma，B-cell prolymphocytic leukem ia，and follicular lymphoma groups were not significantly different compared w ith the general population. Conclusion: Prevalence rate of HBV was higher in the SMZL group than other indolent B-NHL groups，which suggests that HBV infection may play an etiologic role in SMZL.

Keywords:indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma，hepatitis virus，splenic marginal zone lymphoma，relevance