發熱、脾大、全血細胞減少1例

邱遲娥 姜志民（云南省昭通市第一人民醫院血液風濕免疫科，云南 昭通 657000）

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發熱、脾大、全血細胞減少1例

邱遲娥 姜志民
（云南省昭通市第一人民醫院血液風濕免疫科，云南 昭通 657000）

【關鍵詞】黑熱病；利-杜小體；改良葡萄糖酸銻鈉給藥方法

1 病歷摘要

患者男性，28歲，民工，因反復發熱、上腹飽脹不適1個月余于2014年3月10日入住我院血液風濕免疫科。患者1個月余前無明顯誘因出現發熱、畏寒、寒戰，自測體溫41 ℃，伴有上腹飽脹不適，多汗，無腹痛、腹瀉，后自覺左上腹觸及包塊，病程中偶有咳嗽，咽痛，在當地醫院住院治療應用多種抗菌藥物效果不佳，發現全血細胞減少，為進一步診治轉入我院，病來無頭痛、無尿頻、尿急及尿痛，無皮疹及關節疼痛，無口腔潰瘍，無牙齦及鼻出血。病后精神、飲食及睡眠欠佳，體質量下降5 kg。平素體健，既往史無特殊。反復詢問患者及家屬提供4年來先后在山西太原新縣、新疆烏魯木齊、武漢漢口、北京及甘肅隴南武都等地從事打隧道工作，住宿活動板房內，抽煙10余年，10支/天，無飲酒史。否認家族遺傳病、傳染病。

入院時查體：T 39.5 ℃，P 96次/分，R 23次/分，BP 130/80 mm Hg，神清，一般情況差，熱病容，汗濕內衣，全身皮膚未見瘀斑瘀點，淺表淋巴結未及腫大，咽充血，扁桃腺不大，胸骨無壓痛，雙肺可聞及少許濕啰音，腹軟，無壓痛，脾臟于左肋下5 cm可觸及，質中，未超過前正中線，表面光滑，無明顯觸壓痛，肝臟未觸及。

輔助檢查：①血常規：WBC 1.77×109/L，NEUT 0.74×109/L，HGB 100 g/L，PLT 29.00×109/L。CRP 94.9 mg/L。血沉34 mm/h。PCT 3.34 ng/mL。大便常規+潛血陰性。②尿常規示：尿蛋白±，尿膽原1+，肝功能示：ALB 27.4 g/L，球蛋白正常，ALT 46 U/L，AST 59 U/L。電解質示：Cl 87.70 mmol/L、Na 128.00 mmol/L、HCO3 32.80 mmol/L。腎功能、血脂正常。肥達外斐試驗陰性。③免疫五項：IgG 19.34 g/L。血ANA、ANAS17項、ANCA均陰性。④輸血前8項：均正常。⑤腹部超聲示：中度脾大，腹腔少量積液。⑥骨髓涂片示（圖1）：有核細胞增生，粒、巨兩系伴成熟障礙，全片可見吞噬或散在的疑似利-杜小體。⑦胸片及肺CT檢查無異常。⑧先后送檢骨髓培養2次，血培養3次，均同時送檢需氧及厭氧，共10瓶，（3月14日）血培養出：需氧培養溶血葡萄球菌，（3月17日）骨髓培養出：單次凝固酶陰性的葡萄球菌。診斷考慮：發熱、脾臟腫大、全血細胞減少原因待查？

2 臨床病例討論

2.1 第一次討論（2014年3月13日）：感染科醫師：該患者因發熱1個月余入院，在院外經反復輸液治療病情無好轉，查體除發現脾臟腫大外，未發現明顯某系統感染的定位體征。目前該患者發熱原因不清？從發熱原因的概率而言，感染性疾病大約占60%。該患者從病史中可知熱型可疑為稽留熱，結合該患者白細胞不高，嗜酸性粒細胞計數0×109/L，考慮沙門菌感染可能？治療上同意經驗性應用頭孢三代及喹諾酮類抗感染治療。

風濕科醫師：風濕免疫病可致多系統受累，可導致發熱、全血細胞減少、肝脾及淋巴結腫大、多漿膜腔積液等。但該患者無皮疹、無口感、眼干、無口腔及會陰部潰瘍、無光過敏、無四肢關節的疼痛、無肢端皮膚顏色改變。查體：無皮疹，無皮膚水腫及變硬，無雷諾現象，無關節腫脹、無血管雜音。結合抗核抗體初篩+抗核抗體譜、ANCA、抗磷脂抗體均正常。目前該患者可排外系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、血管炎等風濕系統疾病。

檢驗科醫師：該患者兩次骨髓涂片均發現：有核細胞增生，粒、巨兩系伴成熟障礙，全片可見吞噬或散在的疑似利-杜小體。故考慮黑熱病。依據如下：①骨髓涂片Wright染色鏡檢見吞噬或散在物體，其形態學特征是：卵圓形或橢圓形小體，其大小3.5 μm×2.9 μm，胞質呈淺藍色；可見淡紫色的一大一小兩個核，其大核大而圓，偏于一側，在大核上方可見小桿狀小核。②查閱圖譜對于利-杜小體的描述是：骨髓涂片Wright染色鏡檢發現較多成簇及散在利什曼原蟲，無鞭毛，其大小為（2.9～5.7）μm×（1.8～4.0）μm，卵圓形或橢圓形，胞質呈淺藍色或略帶紫色；胞核大而圓、紅色或淡紫色、偏于一側；部分蟲體核上方可見一紫紅小桿狀體（動基體），在動基體前還有一個基體和由點狀基體發出的根絲體，部分動基體似小圓看不清點［1］。③我們在骨髓涂片中所發現的異常小體與查閱圖譜上的利-杜小體極為相似。故不能排除利什曼原蟲。

血液科醫師：該患者青壯年、男性，持續發熱1個月余伴全血細胞減少、脾臟腫大。在鑒別診斷上應考慮到以下疾?。孩侔籽。涸摬∈且环N骨髓造血細胞惡性克隆性疾病，該患者胸骨無壓痛，骨髓檢查原始、幼稚細胞比例無明顯增加，故可排外此病。②骨髓纖維化：因骨髓造血場所纖維化性損害致骨髓功能無能而會出現全血細胞減少，并出現髓外代償性造血而伴肝脾明顯腫大，該患者骨穿無干抽，一般除外并發感染不引起發熱故能排除此病。③脾功能亢進：患者雖有血細胞減少及脾大，但無同系的幼稚細胞增多及成熟障礙表現，也不表現發熱與此病不符。④噬血細胞綜合征：常表現為發熱、肝脾淋巴結腫大，全血細胞減少，骨髓片中出現巨噬細胞吞噬血細胞現象，但該患者骨髓無噬血現象，血脂、凝血功能無明顯異常，顯然與此病不符。⑤淋巴瘤：表現復雜，有的表現長期不明原因發熱，侵犯骨髓表現為全血細胞減少，骨髓片中可發現淋巴瘤細胞，而無利-杜小體，故不考慮此病。⑥再生障礙性貧血：患者骨髓檢查增生活躍，網織紅細胞比例及計數均正常，并且脾臟腫大明顯，可排外此病。⑦陣發性睡眠性血紅蛋白尿：此病會出現全血細胞減少，要想到此病，但該患者既往無醬油色小便史，實驗室檢查無明顯溶血性的表現，可排除此病，必要時進一步完善血細胞表型CD55、CD59等檢查。⑧感染性疾病：引起感染性發熱的病原體眾多，感染性疾病占發熱病因的50%～60%，患者有發熱、寒顫、多汗1個月余，伴全血細胞減少不能排除嚴重感染性疾病，目前根據癥狀、體征和B超、CT影像學資料未找到感染病灶，考慮到中性粒細胞明顯減少，感染灶不易形成，要警惕非特異性感染中的敗血癥（膿毒血癥）和特異性感染中的傷寒及少見病原體的感染。有待多次血培養資料判斷有無細菌性病原體，要引起高度重視的是患者骨髓涂片所示可見吞噬或散在的疑似利-杜小體。詳細反復詢問病史患者及家屬提供病前半年曾至長江以北的甘肅隴南縣從事野外工作，居住及生活環境均在野外，此地區曾是黑熱病高發地區。按黑熱病診斷標準骨髓、腫大的淋巴結或脾臟穿刺找到利-杜小體是確診黑熱病的主要依據［2］。故考慮黑熱病可能？黑熱病由利什曼原蟲引起，利曼原蟲在吞噬細胞內大量繁殖，造成吞噬細胞大量破壞和增生，漿細胞亦大量增生，肝脾及淋巴結富含有大量的吞噬細胞，致肝脾及淋巴結腫大。由于吞噬細胞及漿細胞大量增生，血漿球蛋白常明顯增加，主要為IgG［2］。該患者均以上述相符。就黑熱病骨髓形態特征，應考慮與莢膜組織胞質菌等鑒別，莢膜組織胞質菌為條件性致病菌，多見于免疫功能低下患者，且該患者骨髓涂片中發現的小體無明顯的厚莢膜，故暫不考慮此病。從骨髓形態特征、患者到過黑熱病疫區及臨床表現我們高度懷疑黑熱病，屬我地區第1例輸入性黑熱病病例，為進一步明確診斷，建議請國家級專家遠程會診，并同時進購葡萄糖酸銻鈉。

討論后繼續予頭孢三代及喹諾酮類抗感染，同時注意加強支持治療，維持水鹽電解質平衡，保護重要臟器。

2.2 第二討論：2014年3月14日網絡遠程請到廣州中山大學附屬第三醫院傳染病科謝奇峰教授（遠程會診）。

謝奇峰教授遠程會診意見：患者青年，男性，以發熱、多汗、畏寒、納差、精神猥瑣為主訴，體檢和B超發現脾臟腫大，外周血三系減少。最能提示患者病變的是骨髓片中發現巨噬細胞胞質內有比較明顯的類似利-杜小體；其他檢查提示一個慢性炎癥所引起的表現如貧血、血沉增快、C反應蛋白升高。從患者入院貴科的體溫升高熱型看主要是單峰熱。臟器損傷方面：心肺腎未受累。長期高熱、納差，還存在電解質紊亂，低蛋白血癥。以上是患者的大致臨床特點。根據患者特點我同意你們的初步診斷考慮：發熱、全血細胞減少、脾臟腫大原因待查？在鑒別診斷上主要考慮到兩大類疾?。悍歉腥拘约膊『透腥拘约膊?。前者有血液惡性腫瘤如白血病、淋巴瘤等，還有風濕性疾病如系統性紅斑狼瘡和成人斯替爾病等，但患者無惡性疾病的浸潤癥狀，也無骨關節、肌肉及多系統損害出現，骨髓細胞學、抗核抗體譜相關輔助資料均不支持，故基本可排除血液惡性腫瘤和風濕免疫性疾病。排除了非感染性疾病就要考慮感染性疾病，在感染性疾病中，引起長期發熱、全血細胞減少、脾腫大的疾病要想到布氏桿菌病、瘧疾、結核病。布氏桿菌?。捍瞬≡谠颇弦灿校@個病的特點是波狀熱、大汗、關節疼痛、生殖腺腫脹，實驗室檢查中血沉、C反應蛋白的顯著異常，而該患者多次血培養未檢出布氏桿菌，故也與本病不符。瘧疾：發熱呈周期性，而貴院有經驗的檢驗師反復觀察片子未發現瘧原蟲，故也可以排外本病。結核?。夯颊哂虚L期發熱還要考慮本病，結核桿菌毒素引起骨髓抑制而會出現全血細胞減少，但骨髓片中不會出現異常小體故可排除本病。

鑒于患者骨髓片中發現異常小體，我們還要排外兩個少見的感染性疾病，一個是馬來酸青霉菌感染：骨髓片中出現馬來酸青霉菌的菌體結構，也類似利-杜小體。還有一個是組織胞質菌?。簩儆谡婢?，骨髓片中，巨噬細胞內有病原體，也與利-杜小體相似。但這兩個病是條件性致病菌，常在機體免疫抵抗力極其低下的情況時發生。

所以以上感染性疾病基本能排外，而不能排除的是利什曼原蟲引起的黑熱病，支持點：有流行病學史，病前半年在甘肅某縣的山村建隧道，住宿于野外板房內避免不了被蚊蟲叮咬，較長時間的高熱、大汗、全血細胞減少、脾臟腫大，符合黑熱病的臨床表現，更大支持點的是骨髓片中發現疑似利-杜小體，這是一個確診的依據。

治療方面，可按黑熱病實驗性治療?？估猜x病的藥有以下一些，可選擇應用：①銻劑：是治療利什曼原蟲病的經典藥物，20世紀50年代廣泛應用于抗血吸蟲病和黑熱病，這個藥的不良反應主要是心臟、胰腺、骨髓毒性。心臟毒性嚴重的表現為心律失常、心臟停搏。我們診治的這例患者為青壯年，沒有心臟、胰腺病史，雖有全血細胞減少，考慮是利什曼原蟲感染產生毒素有關。所以可以考慮首選這個藥物。常規傳統用法是：每天1次0.6 g（6 mL），肌內注射或靜脈注射，用藥1～2周，為1個療程，另外給藥途徑也會有風險如肌內注射，銻劑對肌肉刺激性大會引起局部疼痛，甚至出現無菌性壞死。而靜脈注射容量僅有6 mL，推注一定要慢，至少要10 min，過快可能引起心臟停搏。正因為有這些嚴重不良反應，發達國家這個藥物不是首先，而選以下藥物：脂質體二性霉素B、米替福新。

血液科醫師：詳細詢問病史，患者未接觸羊、牛和豬等病畜，多次骨髓及血培養未培養出布魯菌，目前不考慮布魯菌病。患者目前仍有寒戰、高熱，一般情況差。為挽救患者生命，診斷高度考慮黑熱病，建議繼續完善相關檢查的同時，給予葡萄糖酸銻鈉治療。葡萄糖酸銻鈉：通過選擇性細胞內胞飲攝入，進入巨噬細胞的吞噬體，通過與巰基結合，對利什曼原蟲產生抑制作用，然后網狀內皮系統將其消滅。用量：一般成人1次0.6 g（6 mL），一日1次，連用6～10 d。不良反應：①使用本品有時發生惡心、嘔吐、咳嗽、腹瀉等現象，偶見白細胞減少。②可出現注射部位疼痛、肌痛、關節僵直。后期可能出現心電圖改變，但為可逆性，也可為嚴重心律失常的前奏，應予注意。罕見休克和突然死亡［3］?？紤]該藥的不良反應，在不影響藥物療效的情況下，建議慎重考慮給藥途徑，濃度及給藥持續時間。在使用葡萄糖酸銻鈉的過程中進行心電監護，出現情況及時處理。

藥劑科醫師：考慮到葡萄糖酸銻鈉肌內注射，可導致注射部位疼痛、嚴重的可出現無菌性壞死，建議靜脈給藥，但須慎重考慮藥物濃度及給藥持續時間。

討論后決定予葡萄糖酸銻鈉治療，葡萄糖酸銻鈉用法：5%葡萄糖44 mL+葡萄糖酸銻鈉6 mL微量泵泵入維持30 min，每日1次，療程6～10 d。

2.3 第三次討論：患者反復查瘧原蟲均陰性，PPD實驗陰性，用葡萄糖酸銻鈉治療2 d，患者仍有寒戰、高熱。

血液科醫師：患者目前無細菌感染相關臨床表現，查體無細菌感染定位體征?；颊呷朐汉笙群笏蜋z骨髓培養2次，血培養3次，均同時送檢需氧及厭氧，共10瓶，（3月14日）血培養出：需氧培養溶血葡萄球菌，（3月17日）骨髓培養出：單次凝固酶陰性的葡萄球菌。兩個培養陽性均為單瓶陽性，且凝固酶陰性的葡萄球菌為皮膚的定植細菌，故考慮污染。目前患者發熱不考慮細菌感染，考慮內臟利曼病患者的淋巴組織內、免疫系統被高度激活所致，建議停用所有抗菌藥物，葡萄糖酸銻鈉使用僅2 d，患者雖然仍有發熱、但體溫高峰下降，發熱間歇期明顯延長，提示葡萄糖酸銻鈉治療有效，繼續予葡萄糖酸銻鈉治療。

檢驗科醫師：患者入院后多次送檢骨髓及血培養，僅為兩個培養陽性，且均為單瓶陽性，而凝固酶陰性的葡萄球菌為皮膚的定植細菌，結合患者目前無相應的癥狀及體征，故考慮污染。為了減少血培養的污染率，我們應嚴格執行標準的采血法。

藥劑科、感染科、風濕科醫師：同意血液科及檢驗科醫師意見，患者目前發熱不考慮細菌感染，治療上停用所有抗菌藥物，繼續予葡萄糖酸銻鈉治療。

討論后停用所有抗菌藥物，葡萄糖酸銻鈉治療第七天復查骨髓示：粒、紅、巨三系增生，組織細胞比例1.5%，可見吞噬利-杜小體。葡萄糖酸銻鈉共使用10 d，未出現藥物不良反應?；颊唧w溫正常，血象逐漸恢復，肝腎功正常，患者病情好轉出院。兩月后患者返院復查，血常規、肝腎功能、C反應蛋白正常。復查骨髓：未見利-杜小體。查體肝脾不大，一般情況良好。

圖1-1 患者骨髓涂片（2014年3月12日）　

圖1-2 患者鄭德鵬骨髓涂片（2014年3月20日）

3 總 結

這是1例以發熱、全血細胞減少、脾大為臨床特征的病例。該例患者骨髓涂片發現利-杜小體，結合患者到過黑熱病疫區，最后確診為黑熱病。黑熱病由利什曼原蟲引起，通過白蛉傳播的地方性傳染病，曾是嚴重危害我國人民健康的五大寄生蟲病之一，該病的臨床特點是：長期不規則的發熱、乏力、消瘦、脾肝進行性腫大和全血細胞減少等。流行于長江以北16個省、市、自治區650余個縣的廣大農村。從1985年以來病例數有所上升，尤以隴南和川北等山區為著；新疆和內蒙古的某些荒漠地區，本病仍有散在發生［2］。本例患者到過流行病疫區隴南，是我地區的第1例輸入性黑熱病病例。在本例的診治中我們有以下體會：①對于發熱、全血細胞減少、脾大患者我們除考慮血液系統疾病外，還應考慮其他系統疾病，同時不能忘記寄生蟲病，特別是黑熱病，該病是全球最被忽視的傳染病之一［4-8］，尤其是在非本病流行區域。②掌握黑熱病的流行病學資料、臨床特點及利-杜小體的形態特征，骨髓、腫大的淋巴結或脾臟穿刺找到利-杜小體是診斷黑熱病的主要依據，醫務人員應對來自疫區或到過疫區的患者加強對本病的診斷意識。③藥物的使用中，在發揮藥物的治療作用的同時，要充分考慮到藥物的不良反應，這就要求考慮到藥物的劑量、濃度、給藥持續時間、頻率、療程。該患者葡萄糖酸銻鈉的用法：5%葡萄糖44 mL+葡萄糖酸銻鈉6 mL微量泵泵入維持30 min，每日1次，療程為6～10 d。該用法患者無藥物的相關不良反應，耐受良好，又不影響藥物療效。這種給藥方法有如下優點：a.可避免該藥出現注射部位疼痛、無菌性膿腫。b.給藥的濃度及持續時間不影響藥物療效。c.避免了藥物快速進入血液引起嚴重的心律失常、休克、突然死亡，即便出現上述情況，僅有少量的藥物進入，相關不良反應相對較輕，為搶救贏得時間。目前國內葡萄糖酸銻鈉無此使用方法的報道，值得推廣使用。④對于臨床表現復雜的病例，堅持一元論的觀點，找到突出而合理的切入點進行診斷及鑒別診斷。⑤涉及交叉學科的病例，多學科會診及遠程會診有助于盡早的明確診斷并進行針對性的治療。⑥血流感染的診斷和治療依賴于準確的血培養結果，在進行血培養采集操作時，嚴格按照標準采血法執行操作，才能獲得更準確的培養結果。⑦完整的病史采集，細致的體格檢查及縝密的診斷思維始終是臨床醫師不可缺少的臨床基本功，特別是容易疏忽的個人史采集，個別病例需反復詢問，才能為診斷提供線索，避免漏診及誤診。

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中圖分類號：R531.6

文獻標識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）12-0207-03