高壓氧聯合維生素B12治療硼替佐米引起的周圍神經病變的臨床研究

肖靜　楊少嬋　鮑雪臨　趙春紅　張文娟

【摘要】 目的：研究高壓氧聯合維生素B12治療硼替佐米引起的周圍神經病變的臨床效果。方法：選取確診為多發性骨髓瘤的患者予以硼替佐米治療后出現周圍神經病變，隨機將患者分為高壓氧聯合維生素B12的治療組及單用維生素B12的對照組，每組23例。結果：治療組總有效率為82.60%，對照組總有效率為56.52%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.01）。兩組神經傳導速度改善與治療前比較差異均有統計學意義（P<0.01）；治療組改善更明顯，治療組的腓總神經、正中神經、脛神經的傳導速度均明顯改善，與對照組比較差異均有統計學意義（P<0.01）。結論：高壓氧聯合維生素B12能有效緩解硼替佐米引起的多發性骨髓瘤患者的周圍神經病變，為有效、安全的神經保護方案。

【關鍵詞】 高壓氧； 硼替佐米； 多發性骨髓瘤； 周圍神經病變

中圖分類號 R745 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）9-0007-03

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect of of hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12 in the treatment of peripheral neuropathy induced by Bortezomib.Method：The patients with multiple myeloma which treated with Bortezomib，the peripheral neuropathy appeared after treatment，they were randomly divided into the treatment group（hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12） and the control group（single use of Vitamin B12），each group had 23 cases.Result：The total effective rate was 82.60% in the treatment group and 56.52% in the control group，there was significant difference between the two groups（P<0.01）.After treatment，the improvement of nerve conduction velocity in the two groups were statistically significant than before treatment（P<0.01）；the treatment group improved more significantly，the conduction velocity of the common nerve，median nerve and tibial nerve in the treatment group were significantly improved than those in the control group（P<0.01）.Conclusion：Hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12 combined therapy is effective in relieving bortezomib induced multiple bone in multiple myeloma patients with peripheral neuropathy，is a safe and effective neuroprotective regimen.

【Key words】 Hyperbaric oxygen； Bortezomib； Multiple myeloma； Peripheral neuropathy

First-authors address：Yantaishan Hospital in Yantai City，Yantai 264001，China

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.9.004

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為漿細胞惡性增殖的老年性不可治愈的腫瘤，居血液系統惡性腫瘤的第2位，占10%～15%，隨著人口的老齡化，其發病率呈逐年增高的趨勢。蛋白酶體抑制劑硼替佐米是對初發及復發難治性骨髓瘤均有較好療效的藥物。周圍神經病變（peripheral neuropathy，PN）是硼替佐米治療多發性骨髓瘤的最常見的副作用，臨床約37%的患者出現硼替佐米所致的周圍神經病變，影響患者的生活質量甚至終止治療[1-2]。臨床單用維生素B12營養神經治療效果不理想。高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）聯合維生素B12治療周圍神經病變可明顯提高療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取煙臺市煙臺山醫院2010年1月-2015年8月經臨床、骨髓象、血免疫球蛋白及輕鏈水平、骨骼X線片等檢查確診，且均符合張之南《血液病診斷及治療標準》（第3版）中多發性骨髓瘤的診斷及分期標準的46例患者，其中男29例，女17例，平均年齡68.4歲。臨床分期：Ⅲ期A 23例，Ⅱ期A 12例，Ⅰ期A 4例，Ⅲ期B 7例。IgG型31例，IgA型7例，IgD型3例，輕鏈型5例。行硼替佐米（1.3 mg，d1、4、8、11）+地塞米松（20 mg，d1～2、4～5、8～9、11～12）聯合化療，化療后出現周圍神經病，隨機將患者分為高壓氧聯合維生素B12的治療組及單用維生素B12的對照組，每組23例。兩組患者性別、年齡、腫瘤大小比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 周圍神經病變的診斷標準

（1）臨床表現為對稱性多神經炎，下肢損害為主，早期為痛覺減低，肌肉痙攣、疼痛、麻木，或燒灼感，嚴重者表現為“不寧腿綜合征”。（2）查體有不同程度的腱反射減退及深感覺異常。（3）肌電圖檢查有感覺神經傳導速度的異常。（4）除外高血壓腦病、腦血管疾病所引起的感覺異常，除外繼發于全身疾患的神經系統病變，如糖尿病、紅斑狼瘡引起的周圍神經病變。

1.3 治療方法

治療組常規予維生素B12 500 mg靜脈注射，1次/d，同時給予多人高壓氧艙高壓氧治療。10 min加壓到0.2 MPa，戴面罩分2次吸入醫用純氧60 min，每次30 min，中間間歇10 min吸艙內空氣，然后勻速減壓15 min出艙。1次/d，連續治療10 d為一治療周期，每個治療周期后休息3～5 d，連續治療3個治療周期。3個治療周期后評估患者的自覺癥狀改善情況，同時用檢測腓總神經、正中神經和脛神經的傳導速度變化，對兩組間治療前后進行對比分析。

1.4 療效判斷標準

（1）顯效：臨床癥狀消失，深淺感覺基本恢復正常，肌電圖神經傳導速度較治療前增加5 m/s以上或恢復正常；（2）有效：臨床癥狀明顯減輕，深淺感覺未恢復正常，但較治療前明顯好轉，肌電圖神經傳導速度較治療前增加小于5 m/s；（3）無效：臨床癥狀無改善，深淺感覺無明顯好轉，肌電圖無變化。總有效=顯效+有效。神經傳導速度測定采用Keypoint-4神經傳導速度測定儀（美國Medtronic公司）測定治療前后腓總神經、正中神經、脛神經傳導速度變化。從臨床癥狀和神經傳導速度兩個方面評估治療效果。

1.5 統計學處理

所有數據使用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀改善情況

治療組的總有效率為82.60%，無效率為17.40%，對照組的總有效率為56.52%，無效率43.48%。治療組總有效率明顯高于對照組，無效率明顯低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 兩組患者感覺神經傳導速度的改善情況

兩組治療后的神經傳導速度均改善，與治療前比較差異均有統計學意義（P<0.01）；治療組改善更明顯，治療組的腓總神經、正中神經、脛神經的傳導速度均明顯改善，與對照組比較差異均有統計學意義（P<0.01），見表2。

3 討論

多發性骨髓瘤移植和非移植患者治療方案中均應用硼替佐米，其療效較傳統方案明顯高，但也存在一些相關副作用。硼替佐米最主要的不良反應是PN，在部分多發性骨髓瘤患者中甚至嚴重到無法繼續接受治療，影響患者的預后。由于該不良反應的發生是不可預計的，當前的處理對策主要是早治療，確保患者能順利用藥，減少因PN不良反應而終止治療[3-5]。在Richardson等[6]的研究中，在接受1.3 mg/m2的硼替佐米的患者中PN發生率為37%。周圍神經病變臨床表現的共同點是肢體遠端對稱性感覺、運動、自主神經障礙，患者非常痛苦，常常嚴重影響正常的生活，部分患者被迫停藥。目前尚無有效的方法解決問題，大多靠減少藥物用量或者延長化療期，或者使用營養神經藥物來緩解癥狀。臨床常用的營養神經藥物維生素B12在周圍神經中含量高，具有促進神經細胞核酸、蛋白質的合成及髓鞘脂質中的磷脂和蛋白質的合成的作用，但臨床觀察發現，單純應用維生素B12治療硼替佐米引起的周圍神經病變，臨床癥狀及神經傳導速度的改善不明顯[7]。臨床迫切需要探討一種安全有效的改善或緩解周圍神經病變的治療方法。

高壓氧治療周圍神經疾病的機制在于提高氧分壓，使體內氧含量增加十幾倍，氧分壓增高，組織內儲氧量及氧的有效彌散距離也相對增加，組織細胞不斷地攝取充足的氧，從而改善受損神經的缺氧狀態，并促進纖維細胞分裂和活動，使膠原纖維生長，毛細血管增生，加速側支循環的建立，改善微循環，為損傷的神經提供有效的血供，同時增加神經營養物質供給，加速周圍神經的再生與修復，從而有效改善周圍神經病變患者神經組織的缺氧狀態及神經功能[8]。高壓氧能增加毛細血管的通透性，減輕神經細胞及神經膠質細胞的水腫；能增加體內活性氧的濃度，降低醛糖還原酶的活性，減少山梨醇旁路的激活；能增加肌肉組織的氧彌散量，減少體內致痛性炎性介質的釋放，緩解疼痛的癥狀。高壓氧治療能迅速增加機體組織供氧，增加細胞內葡萄糖有氧氧化，使血糖降低，同時產生大量能量，能明顯提高血氧分壓、組織氧分壓和有效血氧彌散率及彌散半徑，改善微循環，促進瀕死細胞逆轉，促進受損周圍神經的再生、修復[9]。目前尚無高壓氧在治療多發性骨髓瘤神經損害方面的研究。單純應用神經營養藥物維生素B12效果不理想，對部分患者無明顯效果。高壓氧聯合維生素B12對治療多發性骨髓瘤神經損害效果明顯改善，有效率明顯提高，僅對個別患者效果不明顯。國內有報道高壓氧對周圍神經損傷的作用機制可能包括：促進神經元再生，改善微循環，抑制神經元凋亡，減輕缺血一再灌注和自由基對神經元的損傷，減輕損傷后的免疫反應等[10-12]。其治療作用有：（1）調節神經再生相關的因子基因表達，促進神經元再生加快；（2）阻斷炎癥反應對正常神經元造成的后續性系列損傷，減少神經內瘢痕形成；（3）糾正局部缺氧狀態，減輕局部水腫，促進神經修復。高壓氧聯合維生素B12，兩者相互協同，改善神經癥狀及生理功能效果明顯，臨床效果顯著。

本研究采用高壓氧聯合維生素B12治療硼替佐米治引起的PN，結果顯示治療組能明顯減輕神經癥狀并能增加神經傳導速度，與單用維生素B12的對照組比較，顯示治療組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），無效率明顯低于對照組（P<0.05），由此提示采用高壓氧聯合維生素B12結合治療硼替佐米引起的多發性骨髓瘤患者的周圍神經病變，能減輕患者痛苦，為患者提供有效、安全的神經保護方案，為繼續耐受治療提供保障，有待臨床進一步臨床研究及推廣。

參考文獻

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（收稿日期：2015-11-11）