心臟型脂肪酸結合蛋白和D-二聚體及高敏肌鈣蛋白T在急性冠狀動脈綜合征早期診斷中的應用

皮紅泉　李德華　盧盛祥　王蔚浩　鄧樂華

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心臟型脂肪酸結合蛋白和D-二聚體及高敏肌鈣蛋白T在急性冠狀動脈綜合征早期診斷中的應用

皮紅泉1★李德華1盧盛祥1王蔚浩2鄧樂華2

［摘要］目的探討心臟型脂肪酸結合蛋白（human heart-type fatty acid-binding protein，h-FABP）、D-二聚體（D-dimer）及超敏肌鈣蛋白T（high-sensitive cardiac troponin T，hs-cTn T）對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的早期診斷價值。方法收集2014年3月至2015年5月東莞市常平醫院急診科157例胸痛患者、50名健康體檢者（健康對照組）的靜脈血，分離得血清及血漿。測定所有研究標本的h-FABP、D-二聚體和hs-cTn T。所有實驗數據均通過SPSS13.0軟件進行統計學處理。結果ACS患者中的不穩定性心絞痛（unstable angina，UA）組、非ST段抬高心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）組、ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）組血清h-FABP水平、血漿D-二聚體水平、血清hs-cTn T水平均高于非缺血性胸痛（non-ischemic chest pain，NICP）組和健康對照組，差異具有統計學意義（P=0.002）。胸痛3 h以內組和3～6 h組ACS患者血清h-FABP水平均高于健康對照組，差異具有統計學意義（P=0.003）。胸痛3～6 h組ACS患者血漿D-二聚體、血清hs-cTn T水平均高于健康對照組，差異具有統計學意義（P=0.005）。單獨應用h-FABP診斷ACS（胸痛3～6 h）的敏感度為87.07%，特異度為73.62%，準確性為82.03%。h-FABP、D-二聚體及hs-cTn T聯合應用診斷ACS（胸痛3～6 h）的敏感度為97.41%，特異度為59.22%，準確性為87.65%。結論血清h-FABP是ACS發病早期心肌缺血的敏感指標，優于hs-cTn T和血漿D-二聚體對ACS發病早期的心肌缺血診斷作用。聯合檢測h-FABP、D-二聚體及hs-cTn T可提高診斷的敏感性和準確性，對指導臨床早期診斷ACS有一定價值。

［關鍵詞］急性冠狀動脈綜合征；心臟型脂肪酸結合蛋白；D-二聚體；高敏肌鈣蛋白T

★通訊作者：皮紅泉，E-mail：765226306@qq.com

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是在冠狀動脈粥樣病變的病理基礎上，冠狀動脈血管痙攣、局部血栓形成，造成心肌的缺血損害和壞死，導致ACS。心肌缺血是ACS常見的發病機制，及早診斷心肌缺血并及時治療，有助于降低心肌梗死的發生率。目前ACS臨床診斷主要依靠臨床癥狀、心電圖和傳統的生化標志物，如血清高敏肌鈣蛋白T（hs-cTn T）、肌酸激酶同工酶CK-MB、肌紅蛋白等。但hs-cTn T和CK-MB是在心肌組織壞死后釋放入血，才能被檢測出，不利于在ACS早期心肌損傷可逆階段做出診斷；肌紅蛋白雖然在ACS早期出現，但是其特異性較差，其升高不能診斷ACS。最近發現，心臟型脂肪酸結合蛋白（human heart-type fatty acid-binding protein，h-FABP）是反映心肌缺血的一個敏感和早期的生化標志物，對急性胸痛患者的心肌缺血診斷具有高度敏感性［1］。D-二聚體能反映凝血酶和纖溶酶活性，其濃度升高可作為體內新鮮血栓形成的標志，有人認為D-二聚體與冠狀動脈損傷的數目及病變的嚴重程度有關，可作為冠狀動脈事件的獨立危險因素［2］。本研究通過測定以胸痛就診患者的h-FABP、D-二聚體和hs-cTn T水平變化，探討三者單獨應用與聯合應用對ACS早期診斷的應用價值。

1　材料與方法

1.1對象

1.1.1對象

選取2014年3月至2015年5月東莞市常平醫院急診科胸痛就診患者157例，男性85例，女性72例，年齡在42～68歲之間，平均年齡（55±13）歲。入選標準：（1）胸痛發作6 h以內；（2）血清白蛋白在35～55 g/L之間。排除標準：妊娠、急性腎功能衰竭、急性腦血管病、惡性腫瘤、胃部疾病、肺栓塞、自身免疫性疾病、急慢性傳染病等。選取同期本院體檢科50名健康體檢者作為對照組，男25名，女25名，年齡在40～68歲之間，平均年齡（54± 13）歲。本研究經醫院倫理委員會同意，入選者均簽署知情同意書。胸痛患者與健康對照組性別、年齡差異無統計學意義。

1.1.2病例分組

依據臨床診斷將入選患者分為非缺血性胸痛（non-ischemic chest pain，NICP）組41例和ACS組116例［其中不穩定性心絞痛（unstable angina，UA）亞組62例、非ST段抬高心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）亞組28例、ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）亞組26例］。臨床確診ACS的標準參照《中華醫學會心血管分會2011年急性心肌梗死診斷和治療指南》、《2007年歐洲心臟病學會非ST段持續性抬高急性冠脈綜合征處理指南》［3-4］。

按胸痛發作至采血時間窗將入選患者分為3 h以內組76例，其中NICP 20例，ACS 56例（UA 35例、NSTEMI 11例、STEMI 10例）；3～6 h組81例，其中NICP組21例，ACS組60例（UA 27例、NSTEMI 17例、STEMI 16例）。

1.2方法

1.2.1標本采集

胸痛患者于就診時即刻采集靜脈血5 mL，健康對照組于體檢時空腹采血，分裝2管，一管用枸櫞酸鈉抗凝，離心分離血漿，待檢血中D-二聚體；一管不加抗凝劑，離心分離血清，待檢血清hs-cTn T及h-FABP，剩余血清于-80℃保存。

1.2.2檢測方法

h-FABP測定采用寧波美康生物科技有限公司提供的h-FABP試劑盒、校準品、質控品，檢測方法為乳膠增強免疫比濁法。血漿D-二聚體檢測采用法國STA Compact全自動血凝儀。血清hs-cTn T檢測采用德國羅氏2010電化學發光儀。D-二聚體、hs-cTn T檢測采用原裝配套試劑、校準品和質控品。

1.2.3結果判斷

h-FABP診斷ACS最佳截值取值為＞7.0 ng/ mL，D-二聚體＞0.5 mg/L，hs-cTn T＞100 ng/L時為陽性，反之為陰性。其中任一指標結果為陽性則聯合診斷結果即為陽性，所有指標均為陰性則聯合診斷結果為陰性。

1.3統計學分析

所有檢測實驗數據均通過SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理。h-FABP、D-二聚體、hs-cTn T為正態分布數據，采用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗。檢測指標單獨和聯合應用對ACS檢驗的敏感性、特異性和準確性比較采用配對χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1ACS和NICP組患者血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平的變化

入選的157例患者中，臨床最后確診為ACS患者116例，其中h-FABP（+）101例，D-二聚體（+）30例，hs-cTn T（+）21例；臨床最后確診為NICP者41例，其中h-FABP（-）者33例，h-FABP（+）者8例。

UA、NSTEMI、STEMI亞組患者血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平均高于健康對照組和NICP組（P均＜0.05）。NICP組患者與健康對照組相比，血漿D-二聚體水平升高（P＜0.05），血清h-FABP和hs-cTn T水平雖然有差異但無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1。

表1　患者組與健康對照組間血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 1　The levels of serum h-FABP，the hs-cTn T and D-dimer were compared between the patients and healthy controls（±s）

表1　患者組與健康對照組間血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 1　The levels of serum h-FABP，the hs-cTn T and D-dimer were compared between the patients and healthy controls（±s）

ah-FABP、D-二聚體和hs-cTn T與健康對照組比較，UA組q值分別為4.39、4.06、4.01，NSTEMI組q值分別為4.02、4.09、4.20，STEMI組q值分別為4.19、3.53、3.99，P均＜0.05；bh-FABP、D-二聚體和hs-cTn T與NICP組比較，UA組q值分別為3.59、3.57、3.86，NSTEMI組q值分別為3.49、3.82、4.23，STEMI組q值分別為4.27、3.85、3.79，P均＜0.05

組別健康對照組NICP組ACS組UA亞組NSTEMI亞組STEMI亞組F值P值例數50 41 116 62 28 26 h-FABP（ng/mL）2.96±0.58 3.58±0.67 31.35±22.88ab32.79±22.71ab29.85±21.76ab3.825 0.001 D-二聚體（mg/L）0.251±0.053 0.332±0.085 0.527±0.136ab0.569±0.175ab0.766±0.102ab3.572 0.003 hs-cTn T（ng/L）18±15 29±22 95±29ab88±30ab87±19ab3.682 0.002

2.2不同胸痛時間ACS患者血清h-FABP、hscTn T和血漿D-二聚體水平的變化

胸痛時間3 h以內組ACS患者血清h-FABP水平高于健康對照組、NICP組（P＜0.05）。血漿D-二聚體和hs-cTn T水平與健康對照組、NICP組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。胸痛時間3～6 h組ACS患者血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平均高于健康對照組、NICP組（P＜0.05）。具體結果見表2。

2.3血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體單獨及聯合應用對ACS的診斷效能

在胸痛發作（3～6 h）時，單獨應用h-FABP診斷ACS的敏感度87.07%，特異度73.62%，準確性82.03%，大于D-二聚體或hs-cTn T單獨應用診斷ACS敏 感 度（25.86%，18.97%）和 準 確 性（37.12%，39.02%），但特異度低于 hs-cTn T 91.15%。h-FABP、D-二聚體聯合應用敏感度95.69%、特異度62.03%、準確性85.29%；h-FABP與hs-cTn T聯合應用敏感度90.52%、特異度68.22%、準確性84.58%；h-FABP、D-二聚體、hs-cTn T聯合應用診斷ACS的敏感度97.41%，特異度59.22%，準確性87.65%；血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平2項或3項聯合應用敏感度、特異度、準確性大于任何一項單獨應用。結果見表3。

表2　不同胸痛時間ACS、NICP患者與健康對照組血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 2　Levels of serum h-FABP，hs-cTn T and plasma D-dimer in patients with ACS，NICP during different time stages of chest pain and healthy controls（±s）

表2　不同胸痛時間ACS、NICP患者與健康對照組血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體水平比較（±s）Table 2　Levels of serum h-FABP，hs-cTn T and plasma D-dimer in patients with ACS，NICP during different time stages of chest pain and healthy controls（±s）

ah-FABP水平3 h以內組和3～6 h組與健康對照組、NICP組比較q值分別為4.02、3.60，D-二聚體水平和hs-cTn T 3～6 h組與健康對照組、NICP組比較q值分別為4.18、3.77，P＜0.05。

組別胸痛＜3 h組胸痛3～6 h組NICP組健康對照組F值P值例數76 81 41 50 h-FABP（ng/mL）33.58±20.36a65.35±23.71a3.58±0.67 2.96±0.58 3.675 0.003 D-二聚體（mg/L）0.352±0.069 0.759±0.204a0.332±0.085 0.251±0.053 2.998 0.005 hs-cTn T（ng/L）20±17 93±28a29±22 18±15 3.526 0.004

表3　血清h-FABP、hs-cTn T和血漿D-二聚體單獨及聯合應用對ACS診斷效能Table 3　Serum levels of h-FABP，the hs-cTn T and plasma D-dimer were used alone or in combination in the diagnosis of ACS

3　討論

ACS患者發病急、病情進展快、死亡率高，在心肌缺血胸痛發作早期及時明確診斷、并積極干預和治療，對逆轉病情、挽救頻死心肌至關重要。

h-FABP是1972年被英國Oeker等發現的一種蛋白質，是心臟中富含的一種新型小胞質蛋白。心肌缺血性損傷出現后，h-FABP可以早在胸痛發作后1～3 h在血液中被發現，6～8 h達到峰值而且血漿水平在24～30 h內恢復正常［5-6］。h-FABP是由132個氨基酸組成，分子量為15 KDa，h-FABP基因位于染色體Ⅰ上。h-FABP是心臟最豐富的蛋白質之一，具有高度心臟特異性，但在心臟以外的組織中也有低濃度表達［7］。

短時間的心肌缺血不會導致心肌細胞的壞死，ACS患者長期心肌缺血會導致細胞的壞死，與細胞壞死相關的標志物如CK-MB、肌紅蛋白、肌鈣蛋白等就會升高。h-FABP反映的是實質性細胞壞死之前的一種變化，可以在不可逆損傷出現之前檢測到心肌缺血狀態，因此其作為心肌缺血的早期生化標志物，可大大提高對心肌肌鈣蛋白和心電圖陰性的ACS的診斷率［8］。賈紅龍［9］研究認為，h-FABP是診斷缺血性胸痛的敏感指標，檢測h-FABP可標志一種亞臨床缺血狀態，與傳統檢驗手段相比，對疾病的診斷具有早預知、早發現的優勢。

h-FABP可檢測心肌缺血細胞壞死之前的狀態，此時采取及時治療措施可以預防心肌細胞壞死［10］。本研究通過對ACS組和NICP組患者h-FABP水平進行觀察發現，ACS胸痛患者h-FABP水平高于NICP胸痛患者，胸痛發作小于3 h血中濃度即有明顯增高，h-FABP水平顯著高于健康對照組，血清hs-cTn T和血漿D-二聚體水平變化不明顯，表明h-FABP在早期診斷ACS患者缺血方面明顯優于hs-cTn T和血漿D-二聚體。由此可見，h-FABP在診斷ACS患者心肌缺血早期更有意義［11-12］。

D-二聚體是交聯纖維蛋白及其特異性降解產物，D-二聚體的改變可能提示早期存在微循環血栓形成和繼發性纖溶的改變。出現ACS時，血管內斑塊破裂出血，斑塊下膠原和脂肪暴露，血小板黏附活化并聚集，形成微小血栓，可導致D-二聚體濃度升高。吳梅君［13］研究表明在老年冠心病中，D-二聚體可能參與了冠狀動脈事件的發生。趙勇等［14］探討了ACS患者血中D-二聚體與冠狀動脈病變的相關性，結論提示血漿中D-二聚體與冠狀動脈病變程度及斑塊穩定性有關。本研究表明，ACS患者中血漿D-二聚體水平明顯高于NICP組和正常對照組，胸痛3～6 h組血漿D-二聚體水平明顯高于3 h以內組，提示D-二聚體水平與冠狀動脈病變程度及病情變化密切相關，對判斷冠狀動脈病變嚴重程度具有一定的臨床參考價值。

hs-cTn T檢測應用于臨床大大提高了ACS診斷的特異性和準確性。肌鈣蛋白是心肌細胞特有的調節蛋白，具有獨特的抗原表位，心肌特異度較高，其檢測不受骨骼肌損傷的影響。但其在血清中出現較晚（3～6 h之后），往往hs-cTn T升高時心肌細胞已經受到不可逆的損傷，其敏感性有待進一步提高。

項目聯合檢測可以提高疾病的診斷效率。崔麗艷等［15］研究聯合檢測心型脂肪酸結合蛋白和缺血修飾白蛋白可能提高肌鈣蛋白T未增高的ACS患者的診斷率，但是缺血修飾白蛋白檢測比較復雜，不易普及，因此限制了其在臨床上的應用。本研究顯示h-FABP單獨診斷ACS的敏感性和準確性大于D-二聚體或hs-cTn T單獨應用診斷ACS敏感度和準確性，但特異性低于hs-cTn T。D-二聚體和hs-cTn T聯合檢測診斷ACS特異性雖然很高但敏感度低，對臨床的早期診斷不能提供有意義的幫助。血清h-FABP、D-二聚體及血清hs-cTn T水平2項或3項聯合應用敏感性、特異性、準確性大于任何一項單獨應用，可以有助于ACS患者在心肌缺血的早期階段被發現，對臨床及時診斷及時治療和觀察病情發展有很大指導意義。

綜上所述，h-FABP是急性心肌缺血的生化標志物，對ACS發病早期的心肌缺血具有早預知、早發現的優勢，優于hs-cTn T和血漿D-二聚體對ACS的診斷作用。D-二聚體水平對判斷冠狀動脈病變嚴重程度有一定的臨床意義。聯合檢測h-FABP、D-二聚體及hs-cTn T，可以提高診斷的敏感度和特異性，對ACS的早期診斷有一定價值。

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Human heart-type fatty acid-binding protein，D-dimer and High-sensitive cardiac troponin T in the early diagnosis of acute coronary syndrome

PI Hongquan1★，LI Dehua1，LUShengxiang1，WANG Weihao2，DENG Lehua2
（1.Department of Clinical Laboratory，Dongguan City Changping Hospital，Dongguan，Guangdong，China，523573；2.Department of Cardiology，Dongguan City Changping Hospital，Dongguan，Guangdong，China，523573）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the value of early diagnosis of human heart-type fatty acidbinding protein（h-FABP），D-dimerand high-sensitive cardiac troponin T（hs-cTn T）in acute coronary syndrome（ACS）.MethodsAll 157 blood samples of patients with chest pain in the emergency department of the Dongguan City Changping Hospital were selected.50 healthy individuals were selected as the control group.h-FABP，D-dimer and hs-cTn T were measured in all the specimens.All the experimental data were statistically processed by SPSS 13.0 statistical software.ResultsThe levels of h-FABP，D-dimer，hs-cTn T in the ACS group，which includes the unstable angina（UA）group，non-ST-elevation myocardial infarction（NSTEMI）group，and ST-elevation myocardial infarction（STEMI）group，were significantly higher than those of the non-ischemic chest pain（NICP）group and control group.There were significant differences between the ACS group and the NICP group and the control group（P=0.002）.The levels of h-FABP in the ACS group between 3 to 6 h，were significantly higher than that of the controls（P=0.003）.The levels of D-dimer and the hs-cTn T in the group between 3 to 6 h were significantly higher than those of the controls（P= 0.005）.The sensitivity，specificity and accuracy was 87.07%，73.62%and 82.03%of the h-FABP in a separate diagnosis of ACS（chest pain for 3～6 h），but the sensitivity，specificity and accuracy were 97.41%，59.22% and 87.65%of the h-FABP，D-dimer and the hs-cTn T with the affiliation diagnosis（Chest pain for 3～6 h）. ConclusionThe serum h-FABP is a more sensitive indicator of ACS in early myocardial ischemia than hs-cTn T and plasma D-dimer.Serum h-FABP in combination with D-dimer and hs-cTn T could improve sensitivity and accuracy，which are valuable to guide clinical diagnosis of ACS in early stages.

［KEY WORDS］Acute coronary syndrome；Human heart-type fatty acid-binding protein；D-dimer；High-sensitive cardiac troponin T

作者單位：1.廣東省東莞市常平醫院檢驗科，廣東，東莞523573 2.廣東省東莞市常平醫院心內科，廣東，東莞523573