Meta分析在藥品不良反應(yīng)研究中的應(yīng)用與進(jìn)展

曾 靜，劉 淼，何 耀,3（1.解放軍總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所流行病學(xué)教研室，北京 100853；2.腎臟疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100853；3.衰老與相關(guān)疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853）

?

·專家論壇·

Meta分析在藥品不良反應(yīng)研究中的應(yīng)用與進(jìn)展

曾 靜1,2，劉 淼1,2，何 耀1,2,3（1.解放軍總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所流行病學(xué)教研室，北京 100853；2.腎臟疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100853；3.衰老與相關(guān)疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853）

[摘要]藥物與疾病的防治密切相關(guān)，然而在規(guī)定的用法用量下也可能發(fā)生藥品不良反應(yīng)。隨著循證醫(yī)學(xué)的廣泛應(yīng)用及對(duì)藥物安全性的愈加重視，藥品不良反應(yīng)相關(guān)的Meta分析越來(lái)越多，涉及臨床常見(jiàn)的各類藥物和疾病類型。本文對(duì)近年來(lái)公開(kāi)發(fā)表的藥品不良反應(yīng)Meta分析進(jìn)行綜述，旨在從研究?jī)?nèi)容和方法上探討Meta分析在藥品不良反應(yīng)領(lǐng)域的應(yīng)用和進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]藥品不良反應(yīng)；Meta分析；循證醫(yī)學(xué)

Meta分析的起源可追溯到上世紀(jì)初[2]，1990年Coplen等[3]對(duì)奎尼丁治療心律失常的療效和安全性的Meta分析為最早可檢索到的ADR Meta分析。自20世紀(jì)90年代Meta分析概念引入我國(guó)以來(lái)[4-5]，最早能檢索到中文ADR Meta分析為鄒鴻志等[6]對(duì)5-Fu與IFN α 聯(lián)合治療晚期大腸癌的腫瘤反應(yīng)率和毒性的研究。隨著對(duì)循證醫(yī)學(xué)和Meta分析理解的深入及對(duì)藥物安全性的愈加重視，關(guān)于不良反應(yīng)Meta分析研究的文獻(xiàn)報(bào)道也越來(lái)越多。筆者對(duì)近年來(lái)公開(kāi)發(fā)表的ADR Meta分析進(jìn)行綜述，旨在從研究?jī)?nèi)容和方法的角度探討該領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1　資料來(lái)源

以“不良反應(yīng)或安全性”和“Meta分析”為關(guān)鍵詞檢索CNKI、萬(wàn)方、CBM和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，以“side effect OR adverse effect OR safety”AND “meta-analysis”為關(guān)鍵詞，限制在核心期刊類別檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2013年1月1日至2015年6月26日。納入對(duì)ADR發(fā)生率進(jìn)行合并分析的中英文期刊文獻(xiàn)，排除對(duì)ADR進(jìn)行定性描述的文獻(xiàn)。目前藥物分類標(biāo)準(zhǔn)繁多，結(jié)合ICD-10疾病分類標(biāo)準(zhǔn)和藥品分類標(biāo)準(zhǔn)將藥物分為17大類，同時(shí)增加疫苗和中藥制劑兩類進(jìn)行描述分析。

2　研究?jī)?nèi)容

最終納入中文文獻(xiàn)326篇，英文文獻(xiàn)30篇，均以立足于療效評(píng)價(jià)輔以安全性分析的文獻(xiàn)居多，而單純分析ADR的文獻(xiàn)較少，詳見(jiàn)表1。納入的文獻(xiàn)中，以某一種或兩種藥物合并使相較安慰劑或常規(guī)藥物對(duì)疾病的Meta分析為主；鮮有研究多種同類藥物引起的ADR研究，如任杰等[7]基于網(wǎng)狀Meta對(duì)五種新型抗抑郁藥的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)；而以不良反應(yīng)為核心探討多類藥物安全性的研究極少，如Domecq等[8]對(duì)引起體重變化的相關(guān)藥物進(jìn)行相關(guān)的分析。此外，納入的文獻(xiàn)中，僅合并總體不良反應(yīng)率的研究和區(qū)分反應(yīng)類型計(jì)算兩種或以上不良反應(yīng)率的研究數(shù)目相當(dāng)。

就研究藥物而言，國(guó)內(nèi)以抗腫瘤藥物和循環(huán)系統(tǒng)藥物的ADR Meta分析居多，位居研究熱點(diǎn)前5位的藥物位次變化不大，分別是抗腫瘤藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥物、治療精神障礙藥物和呼吸系統(tǒng)藥物。藥物相對(duì)應(yīng)的研究較多的疾病依次是非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、冠心病、高血壓、Ⅱ型糖尿病、精神分裂癥、抑郁癥、肺炎、COPD。研究位次波動(dòng)較大的藥物為抗微生物藥、消化系統(tǒng)藥和生殖系統(tǒng)藥。中藥制劑的Meta研究極少，檢索到郭錦輝等[9]對(duì)生脈注射液和張立波等[10]對(duì)魚(yú)腥草注射液靜脈注射的ADR進(jìn)行Meta分析。國(guó)外以循環(huán)系統(tǒng)藥物居多，其次是消化系統(tǒng)藥物、呼吸系統(tǒng)藥物和生殖系統(tǒng)藥，其他類別藥物在檢索條件下研究較少。詳見(jiàn)表2。

3　研究方法

3.1Meta類型

表1　2013–2015年藥品不良反應(yīng)Meta分析研究基本情況.例數(shù)Tab 1 Basic information on Meta-analysis of ADR in 2013–2015. case

3.2檢索與納入研究類型

藥品不良反應(yīng)Meta分析常需檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)與其他領(lǐng)域的Meta分析相似，中文數(shù)據(jù)庫(kù)主要有CNKI、CBM、萬(wàn)方和維普，英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要有PubMed/ Medline、Embase和Cochrane Library，并輔以參考文獻(xiàn)和手工檢索。納入的文獻(xiàn)中，納入的研究類型絕大多數(shù)為RCT或類實(shí)驗(yàn)，亦存在納入觀察性研究的中文文獻(xiàn)，如張雪妍等[15]對(duì)乙肝疫苗安全性的研究中，納入除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究，但分析時(shí)病例報(bào)道的資料僅作定性描述。僅納入觀察性研究的文獻(xiàn)尚無(wú)，詳見(jiàn)表2。

3.3質(zhì)量評(píng)價(jià)

目前，針對(duì)不同研究類型（隨機(jī)/非隨機(jī)對(duì)照研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、診斷試驗(yàn)、觀察性研究）的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具都有研制和推薦[16-18]。ADR常輔以干預(yù)性的療效評(píng)價(jià)研究，從而文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)最多的為Cochrane評(píng)價(jià)工具。而推薦于含對(duì)照的觀察性研究（如隊(duì)列研究）的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具的實(shí)性相對(duì)不足，多見(jiàn)使改良的觀察性研究Meta分析的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)STROBE[19]或MOOSE[20]進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)。如武珊珊等[21]對(duì)抗結(jié)核藥物的肝損害研究中納入了隊(duì)列研究，并選MOOSE的5個(gè)條目進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，每條目符合計(jì)為1分，總分≥3分即認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

表2　2013–2015年藥品不良反應(yīng)Meta分析研究藥品分類情況.例數(shù)（%）Tab 2 Drug classification in Meta-analysis of ADR in 2013 -2015. case(%)

3.4統(tǒng)計(jì)分析

4　小結(jié)

ADR Meta分析仍以傳統(tǒng)Meta分析為主導(dǎo)，近年來(lái)新增ADR的網(wǎng)狀和IPD Meta分析，使得應(yīng)的軟件和分析方法也更為豐富。此外，抗腫瘤藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物等是藥物熱點(diǎn)，對(duì)應(yīng)非小細(xì)胞肺癌、冠心病、高血壓等是疾病熱點(diǎn)。但由于近年來(lái)ADR Meta分析的文獻(xiàn)量大，本研究對(duì)檢索范圍進(jìn)行限制，英文僅納入發(fā)表于核心期刊的研究，從而國(guó)外部分研究?jī)?nèi)容的代表性相對(duì)不足，但其研究方法具有一定的代表性。

綜上所述，目前ADR Meta分析存在的問(wèn)題主要有：（1）單純探討不良反應(yīng)的研究尚不多，即少有立足于某一不良反應(yīng)探討多種藥物安全性的Meta分析；（2）中藥制劑不良反應(yīng)的Meta分析研究不足；（3）納入研究類型局限，臨床實(shí)踐中ADR的研究除了RCT還有回顧性分析病例資料，即進(jìn)行觀察性時(shí)效研究或病例個(gè)案/系列分析，而此類研究數(shù)據(jù)的應(yīng)較少。鑒于ADR對(duì)健康的潛在危害，我國(guó)新修訂的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[25]已于2011年出臺(tái)，嚴(yán)格規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。建議今后的研究應(yīng)當(dāng)充分利各類型的臨床資料，采更科學(xué)全面的Meta分析類型，綜合評(píng)價(jià)藥物（尤其是中藥）的不良反應(yīng)，以保障患者的藥安全。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 蔡偉，紀(jì)冬霞，趙賢.藥物警戒與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)辨析及其意義[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2006，12（20）：48-50.

[2] 曾憲濤，冷衛(wèi)東，郭毅，等.Meta分析系列之一：Meta分析的類型[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（1）：3-5.

[3] Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, et al. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized control trials[J]. Circulation, 1990, 82(4): 1106-1116.

[4] 胡克震.Meta分析簡(jiǎn)介——同類研究結(jié)果綜合再分析的統(tǒng)計(jì)方法[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，17（3）：229-232.

[5] 邢最智.“META分析”——現(xiàn)代教育統(tǒng)計(jì)中的一個(gè)新分支[J].華南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（社會(huì)科學(xué)版），1990，（1）：85-91.

[6] 鄒鴻志，郁定銘，趙任，等.5-Fu與IFN α聯(lián)合治療晚期大腸癌的腫瘤反應(yīng)率和毒性：11個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析[J].中國(guó)實(shí)外科雜志，2001，21（7）：409-413.

[7] 任杰，馬愛(ài)霞，劉國(guó)恩，等.五種新型抗抑郁藥的有效性和安全性評(píng)價(jià)——基于網(wǎng)狀Meta分析方法[J].現(xiàn)代商貿(mào)工業(yè)，2014，（9）：83-86.

[8] Domecq JP, Prutsky G, Leppin A, et al. Clinical review: drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(2): 363-370.

[9] 郭錦輝，高衛(wèi)芳，賈素潔.生脈注射液不良反應(yīng)的Meta分析[J].中藥藥理與臨床，2013，29（6）：168-171.

[10] 張立波，謝家駿，陳華英，等.魚(yú)腥草注射液靜脈注射不良反應(yīng)Meta分析[J].中成藥，2013，35（6）：1155-1162.

[11] 張杰，張華，Kamana KC，等.二甲雙胍和格列苯脲在妊娠期糖尿病中的安全性和有效性評(píng)價(jià)：網(wǎng)絡(luò)Meta分析[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，40（2）：289-295.

[12] Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, et al. Effcacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.

[13] 劉國(guó)偉，于莉莉，賈洪霞，等.系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的間接比較與網(wǎng)狀Meta分析方法研究進(jìn)展[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2014，14 （10）：1276-1280.

[14] 曾憲濤，曹世義，孫鳳，等.Meta分析系列之六：間接比較及網(wǎng)狀Meta分析[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（5）：399-402.

[15] 張雪妍，王躍锜，周永康.國(guó)內(nèi)兒童預(yù)防接種乙肝疫苗安全性Meta分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015，42（9）：1611-1617.

[16] 曾憲濤，劉慧，陳曦，等.Meta分析系列之四：觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（4）：297-299.

[17] 曾憲濤，包翠萍，曹世義，等.Meta分析系列之三：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4 （3）：183-185.

[18] 曾憲濤，莊麗萍，楊宗國(guó)，等.Meta分析系列之七：非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)性研究、診斷性試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（6）：496-499.

[19] von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. The strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies[J]. Int J Surg, 2014, 12(12): 1495-1499.

[20] Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group[J]. JAMA, 2000, 283(15): 2008-2012.

[21] 武珊珊，張?jiān)絺悾跷∥。?耐多藥結(jié)核病治療過(guò)程中肝損害發(fā)生率的Meta分析[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，46 （3）：417-423.

[22] 曾憲濤，田國(guó)祥，張超，等.Meta分析系列之十五：Meta分析的進(jìn)展與思考[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2013，5（6）：561-563，587.

[23] Barendregt JJ, Doi SA, Lee YY, et al. Meta-analysis of prevalence[J]. J Epidemiol Community Health, 2013, 67(11): 974-978.

[24] 陶小鑫，于浩，柏建嶺.消癌平注射液聯(lián)合化學(xué)治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性Meta分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33 （1）：48-53.

[25] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法[EB/OL].（2011-05-04）[2015-10-15].http://www.sda.gov. cn/WS01/CL0053/62621_5.html.2015.

專家介紹

何耀，醫(yī)學(xué)博士，研究員，解放軍總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所流行病學(xué)教研室主任，解放軍醫(yī)學(xué)院、第四軍醫(yī)大學(xué)和南開(kāi)大學(xué)的兼職教授和博士生導(dǎo)師，香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院榮譽(yù)教授，北京市衰老與相關(guān)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。曾任全軍老年醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)、全軍老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任多年。近年來(lái)的學(xué)術(shù)研究主要集中在慢性病及老年病的流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)和臨床科研方法學(xué)。目前指導(dǎo)博士研究生5名，碩士研究生4名。近5年承擔(dān)國(guó)家級(jí)課題6項(xiàng)，軍隊(duì)和省部級(jí)課題5項(xiàng)，國(guó)際合作課題2項(xiàng)，研究經(jīng)費(fèi)共計(jì)1100余萬(wàn)元。在《British Medical Journal》、《Journal of the American Medical Association》、《Journal of the American College of Cardiology》、《Circulation》、《Diabetes Care》、《Atherosclerosis》、《Annals of Epidemiology》、《American Journal of Epidemiology》及中華系列雜志等發(fā)表中英文論著280余篇，SCI收錄60余篇（第一作者/通訊作者）。曾以第一完成人獲WHO暨國(guó)際心臟病聯(lián)盟的“青年研究者獎(jiǎng)”、吳階平-保羅-楊森醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，陜西省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)一項(xiàng)、全軍科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和中華預(yù)防科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)各一項(xiàng)。現(xiàn)任中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)委員會(huì)副主委、中華流行病學(xué)分會(huì)副主委、全軍流行病學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主委、國(guó)家衛(wèi)計(jì)委國(guó)家疾病控制與預(yù)防專家委員會(huì)委員兼老年衛(wèi)生組副組長(zhǎng)；《中華流行病學(xué)雜志》副主編、《中華保健醫(yī)學(xué)雜志》副主編、《解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》常務(wù)編委和《中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)》雜志編委等。

The application and development of Meta-analysis in adverse drug reactions

ZENG Jing1,2, LIU Miao1,2, HE Yao1,2,3(1. Institute of Geriatrics, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. State Key Laboratory of Kidney Disease, Beijing 100853, China; 3. Beijing Key Laboratory of Aging and Geriatrics, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT]Drugs are closely related to the prevention and treatment of disease. However, adverse drug reactions (ADR) might occur even under the recommended dosage. With the extensive utilization of evidence-based medicine and increasing attention to the safety of drugs, more and more meta-analyses of ADR were reported, involving various types of clinical drugs and diseases. This paper reviewed the recently published meta-analysis of ADR, aiming to discuss the application and development of metaanalysis in ADR from the perspective of research contents and methods.

[KEY WORDS]Adverse drug reaction; Meta-analysis; Evidence-based medicine

[中圖分類號(hào)]R969.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672–8157(2016)02–0065–04

[基金項(xiàng)目]北京市科委重大項(xiàng)目（D121100004912003）

[通信作者]何耀，男，博士，研究員，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：老年醫(yī)學(xué)及流行病學(xué)。E-mail：yhe301@sina.com

[作者簡(jiǎn)介]曾靜，女，在讀碩士，研究方向：慢性病流行病學(xué)。E-mail：jingzeng1991@126.com

收稿日期：（2015-11-13 修回日期：2016-01-07）