改良DCF與XELOX方案治療老年晚期胃癌的療效及安全性分析

尹洪巖，石 燕，吳志勇，韓全利，戴廣海（解放軍總醫院腫瘤內二科，北京 100853）

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·臨床評價·

改良DCF與XELOX方案治療老年晚期胃癌的療效及安全性分析

尹洪巖，石 燕，吳志勇，韓全利，戴廣海（解放軍總醫院腫瘤內二科，北京 100853）

[摘要]目的：研究改良DCF（mDCF）與XELOX方案一線治療老年晚期胃癌的療效及藥品不良反應。方法：回顧性分析2010年1月–2013年12月我院收治的確診時已有遠處轉移的胃癌患者，篩選出年齡≥65歲且一線化療使用mDCF或XELOX方案，共計60例，其中mDCF組22例，XELOX組38例，收集患者的各項臨床資料，比較兩組的客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）。結果：mDCF組近期療效優于XELOX組，且PFS與OS均較XELOX組延長, 兩組PFS間差異有統計學意義（14.2個月 vs 5.8個月，P = 0.002），但OS間差異無統計學意義（20.8個月 vs 12.0個月，P = 0.107）。Cox多因素分析顯示：化療方案是PFS的獨立預后指標（HR 2.461；95%CI 1.308～4.628；P = 0.005），但未發現對OS有影響（P = 0.747）；對于惡心嘔吐、白細胞降低等藥品不良反應的發生率mDCF方案明顯高于XELOX方案，對于外周神經毒性、手足綜合征等藥品不良反應的發生率XELOX方案明顯高于mDCF方案，但所有藥品不良反應的Ⅲ、Ⅳ級發生率均較低。結論：老年患者中，應用mDCF方案及XELOX方案的總生存時間無顯著性差異，藥品不良反應均可耐受，但mDCF方案較XELOX方案近期效果好，無進展生存時間延長。

[關鍵詞]老年患者；胃癌；化療；療效；無進展生存時間

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其致死率居癌癥死亡率的第3位[1]。大部分患者在確診時已屬局部晚期或有遠處轉移，因此全身化療成為該類患者的主要治療方式[2]，隨著我國老齡化的日漸加重，晚期胃癌在我國老年人的發病率逐漸上升。在一項Ⅲ期臨床試驗中（V325），對比應順鉑聯合5-氟尿嘧啶（CF）方案的患者，應多西他賽聯合順鉑及5-氟尿嘧啶（DCF）三藥聯合方案的患者在OS、PFS方面均有所延長[3]。但由于其藥品不良反應大，限制了其在臨床尤其是在老年患者中的應[4]。2011年一項關于Ⅳ期胃癌中對比順鉑及奧沙利鉑的Meta分析結果顯示：奧沙利鉑顯著提高了患者的PFS及OS[5]，且有文獻報道多西他賽聯合奧沙利鉑及5-氟尿嘧啶的mDCF方案顯示了較好的安全性及療效[6-7]。本研究旨在對比老年晚期胃癌患者中mDCF及XELOX方案的療效及安全性問題，為臨床合理優化治療方案提供參考。

1　資料與方法

1.1研究對象及納入標準

選取2010年1月–2013年12月我院收治的晚期胃癌患者，根據WHO制定的關于老年人的定義，篩選出年齡≥65歲的患者，共計60例。納入標準：1）均經胃鏡病理及影像學檢查確診為Ⅳ期胃癌；2）明確無手術治療指征；3）全部病例均有可測量轉移灶；4）KPS評分均須超過80分；5）骨髓造血功能正常；6）檢測肝、腎功能處于正常水平；7）既往無惡性腫瘤病史，本次患病未接受任何抗腫瘤治療；8）生存期均≥3個月；9）均簽署化療知情同意書。

1.2治療方案

1.3療效及毒性評價

兩種方案均至少完成2周期，進行療效及藥品不良反應的評價。根據RECIST評價方法，將療效分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD）、進展（progressive disease，PD），以CR及PR之和得出客觀有效率（objective response rate，ORR），以CR、PR及SD之和得出疾病控制率（disease control rate，DCR）。隨訪時間于2015年3月1日截止，無進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為治療開始至病變進展或患者死亡的時間，總生存時間（overall survival，OS）定義為從治療開始至患者死亡或隨訪截止的時間。化療前、化療期間及間歇期均復查血常規、血生化，根據WHO制定的評價抗腫瘤藥品不良反應的經典標準將不良反應分為0～Ⅳ級。

1.4統計學方法

2　結果

2.1一般資料

共納入60例老年患者，男性49例（81.7%），女性11例（18.3%）；中位年齡70歲（65～78歲）；肝轉移29例（48.3%）；肺轉移7例（11.7%）。兩組間特征比較無統計學差異，詳見表1。

表1　改良DCF方案組與XELOX方案組患者基本特征. 例數（%）Tab 1 Baseline characteristics of patients in mDCF group and XELOX group. case(%)

2.2療效評價

2.2.1近期療效 化療2周期后進行影像學評估，mDCF組ORR為63.6%，DCR為90.9%（SD 6例，PR 14例，PD 2例）；XELOX組ORR為39.5%，DCR為68.4%（SD 11例，PR 15例，PD 12例）。經統計學分析，mDCF組的DCR顯著高于XELOX組，P = 0.047；但ORR間差異不具有統計學意義，P = 0.071。

2.2.2生存分析 mDCF組患者的mPFS與mOS均較XELOX組延長，兩組mPFS間差異有統計學意義（14.2個月vs 5.8個月，P = 0.002），但mOS間差異無統計學意義（20.8個月 vs 12.0個月，P = 0.107）。詳見圖1～2。

圖1　兩組患者中位PFS的差異比較Fig 1 Comparison of median PFS between the two groups

圖2　兩組患者中位OS的差異比較Fig 2 Comparison of median OS between the two groups

2.2.3老年晚期胃癌患者生存期的單因素與Cox多因素分析 單因素及Cox多因素分析結果顯示：性別、肝轉移、肺轉移、轉移部位數目、CEA水平不是PFS、OS的獨立影響因素，而分化程度、化療方案是PFS獨立影響因素，僅分化程度是OS的獨立影響因素。詳見表2。

2.3藥品不良反應

兩組患者的藥品不良反應主要為胃腸道反應、骨髓抑制、外周神經毒性、手足綜合征，對于惡性嘔吐、白細胞降低的發生率mDCF組明顯高于XELOX組，外周神經毒性、手足綜合征的發生率XELOX方案明顯高于mDCF方案，余不良反應兩組發生率相似，所有不良反應的Ⅲ、Ⅳ級發生率均較低，且兩組間均無明顯差異。詳見表3。

3　討論

盡管胃癌化療療效局限，且維持時間短[8]，但以化療為主的綜合治療仍是晚期胃癌的最佳治療方式，與最佳支持治療相比，化療不僅可延長患者的OS，還可改善患者的生活質量[9]。晚期胃癌的化療臨床未有標準的治療方案，我國主要的治療方案有DCF、mDCF、ECF、mECF、FOLFIRI、XELOX方案等，V325研究證實DCF方案較CF方案延長了患者的TTP、OS、PFS[3]，因此被視為是體能狀態良好的晚期胃癌患者的首選治療方案，但由于該方案藥品不良反應較多，故各種改良方案不斷被嘗試[10]。Chi等[11]報道了mDCF方案治療14例進展期胃癌的效果。Cunningham 等[12]報道了在胃食管結合部腫瘤中，將奧沙利鉑取代順鉑的改良方案較原方案獲得較長的OS，且Ⅲ、Ⅳ級毒副反應低，Kim等、Montagnani等研究結果也表明，含奧沙利鉑的方案療效不亞于含順鉑的方案[5,13]。上述研究均提示，mDCF方案的療效及安全性更高。但老年患者各器官功能均有不同程度下降，加之胃部病變及轉移灶的影響，對化療藥物的耐受性更差，其是否適合應三藥聯合化療有待研究，本文首次對比分析了年齡≥65歲晚期胃癌患者應mDCF方案及XELOX方案的療效及安全性。

老年人是一個特殊的群體，對于老年患者化療方案的選擇，不僅要考慮化療的有效性，還要考慮化療藥物的安全性。因為老年患者的耐受性差，藥品不良反應往往會加重[16]，有些不良反應甚至是致死性的。因此對于老年患者化療方案的選擇更要謹慎。

本研究結果顯示：老年晚期胃癌患者中，mDCF方案近期療效優于XELOX方案，且PFS較XELOX方案組明顯延長，但兩組OS間差異無統計學意義。所以對于一般情況良好的老年晚期胃癌患者，可以嘗試行mDCF方案化療，爭取化療后的手術機會，但應嚴密觀察藥品不良反應，根據患者情況調整劑量。在藥品不良反應方面，兩組主要表現在胃腸道副反應、骨髓抑制、手足綜合征、外周神經毒性，兩組的Ⅲ～Ⅳ度不良反應均較少，對于惡性嘔吐、白細胞降低等不良反應的發生率mDCF方案明顯高于XELOX方案，對于外周神經毒性、手足綜合征等副反應的發生率XELOX方案明顯高于mDCF方案，但給予對癥處理后均可耐受。

表2　Cox多因素分析各臨床指標與PFS、OS的關系Tab 2 Relationship between clinical index and PFS, OS by Cox multivariate analysis

表3　改良DCF方案組與XELOX方案組的藥品不良反應比較Tab 3 Comparison of adverse drug reaction between mDCF group and XELOX group

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The efficacy and safety of modified DCF regimen and XELOX regimen in elderly patients with advanced gastric cancer

YIN Hong-yan, SHI Yan, WU Zhi-yong, HAN Quan-li, DAI Guang-hai(Medical Oncology Department Ⅱ of PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT]Objective: To investigate the effcacy and adverse drug reaction of modifed DCF （mDCF） regimen and XELOX regimen as frst-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer. Methods: From January 2010 to December 2013，60 patients diagnosed with metastases and treated with frst-line chemotherapy of mDCF or XELOX regimen in our hospital were analyzed retrospectively. The ages of the patients were all greater than 65, mDCF group contained 22 cases, while XELOX group included 38 cases. The clinical data of these 60 patients were collected. The objective response rates (ORR), disease control rates (DCR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were compared between the two groups. Results: The shortterm effect of mDCF regimen was better than that of XELOX regimen, and either PFS or OS was longer than XELOX group. There was statistically signifcant difference in PFS between the two groups （14.2 vs 5.8 months，P = 0.002), but the difference of OS was not statistically signifcant （20.8 vs 12.0 months，P = 0.107). Multivariate Cox analysis showed that chemotherapy was a independent prognostic indicator of PFS (HR 2.461; 95%CI 1.308–4.628; P = 0.005), but no significant association was found between chemotherapy and OS (P = 0.747). The incidence of nausea, vomit and leukopenia were higher in mDCF regimen group than that of XELOX group, while the incidence of peripheral neurotoxicity and hand-foot syndrome was lower in mDCF group. But the toxicities were rarely in grade Ⅲ–Ⅳ. Conclusion: In elderly patients, both mDCF regimen and XELOX regimen have similar overall survival time，and toxicities are all tolerated. However，mDCF regimen has better short-term effcacy and prolonged progression-free survival time.

[KEY WORDS]Elderly patients; Gastric cancer; Chemotherapy; Effcacy；Progression-free survival

[中圖分類號]R969.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672–8157(2016)02–0069–05

[基金項目]中國胃腸腫瘤臨床研究協作組胃癌研究基金項目（20130101005）；北京市自然科學基金面上項目（7152140）；國家自然科學基金資助項目（81402016）；北京市科技新星計劃（xx2015B098）

[通信作者]戴廣海，男，主任醫師，教授，博士生導師，研究方向：消化系統腫瘤的綜合治療。E-mail：daigh60@sohu.com

[作者簡介]尹洪巖，女，在讀碩士研究生，研究方向：消化系統腫瘤。E-mail：18801213977@163.com

收稿日期：（2015-12-12 修回日期：2016-02-01）