支氣管哮喘氣道炎癥的發病機制的研究

王軍，池永學

延邊大學

支氣管哮喘氣道炎癥的發病機制的研究

王軍，池永學

延邊大學

氣道慢性炎癥是哮喘發作及反復的病理學的一個主要機制。無論速發型，還是遲發型哮喘，甚至雙相型哮喘，病理生理學上均表現為多種炎癥細胞相互作用并分泌多種炎癥介質和細胞因子，進而在氣道浸潤和聚集。正是炎癥細胞、炎性介質和細胞因子相互作用，才造成氣道炎癥的持續狀態。

氣道炎癥；炎癥細胞；炎性介質；細胞因子；相互作用

支氣管哮喘是異質性慢性病，嚴重危害了人體健康，全球大約3億患者[1]。支氣管哮喘屬I型變態反應，是異質性疾病，表現為不同程度氣道痙攣、氣道高反應性、粘液分泌及慢性炎癥。正是氣道慢性炎癥，才促成氣道高反應性，即病理生理上廣泛可變的可逆氣流受限，臨床以喘息、氣促、胸悶及咳嗽為主癥，且癥狀間反復交替發作，在夜間和（或）清晨發作、加劇，但是不同的是多數患者自行緩解或經治療后緩解。本文就氣道炎癥相關炎癥細胞、介質及因子在氣道炎癥中的相互作用等加以說明。

1.樹突狀細胞（DCs）

1.1 研究如，樹突細胞是目前已知功能最強大的抗原呈遞細胞，在哮喘發生及發展中起至關重要的作用。DC發出信號，貳微生物、致敏原和氣道組織微環境極其敏感，并誘導初始T細胞分化為輔助T細胞。且因DC的高效攝取、加工處理即呈遞氣道吸入抗原的強大作用，使T細胞快速建立細胞記憶和耐受，對維持免疫應答起主導作用。

1.2 研究表明，過敏性疾病的患者和正常人表達和分化的DC有明顯區別[2]，針對多種特異性炎癥刺激（包括CCR7、CCR8和CCRL2等），DC從外周循環聚集到呼吸道粘膜，形成密集網狀結構，并攝取加工相關抗原，遷移到各淋巴器官，接觸T細胞，刺激免疫應答。

1.3 呼吸道DCs是未成熟的，表達低水平MHCII，產生IL-10及極少量IL-12，活化CD4+T細胞。CD4+T活化后分化成Th2，引起過敏性哮喘。低親和力DCs被低劑量抗原誘導，并和T細胞相互作用，這才利于Th2細胞免疫應答。DC在小兒哮喘的發病機理中起重要的作用，因哮喘患兒可通過DC進行差異性表達CD40、CD86及HLA-DR等協調刺激分子，從而提高激活T淋巴細胞的作用。

1.4 氣道上皮細胞分泌的介質（如IL-25，IL-33，TSLP和GMGSF）也可以刺激DCs并將其活化，并聚集嗜酸性粒細胞。

2.氣道上皮細胞

2.1 氣道上皮細胞可啟動哮喘氣道炎反應并使之持久化，不僅保護組織免受外界侵害，而且在炎癥反應中起重要作用。哮喘患者氣道上皮細胞脫落，隨后修復，并反復發生脫落-重建；而此誘發了白細胞在上皮細胞層的積聚和網狀基底膜的增厚。雖然中性粒細胞、嗜酸性酸粒細胞釋放炎癥介質導致氣道上皮細胞損傷，但也有益：在無完整上皮時，二者存在利于增強防御，釋放趨化因子及增殖因子，并促進上皮再生。

2.2 復雜的細胞因子和趨化因子重要來源[3]是呼吸道上皮細胞，受刺激能合成及分泌多種介質，包括IL-8、IL-6、GM-CSF、TNF-α、MIP、MCP、RANTES。其中IL-8是中性粒細胞趨化因子，重癥哮喘或哮喘的加重狀態與其關系密切；IL-6參與T細胞活化，并誘導B細胞終未分化及免疫球蛋白的產生；GM-CSF、RANTES是嗜酸性粒細胞趨化因子，并且RANTES還促使記憶T細胞向氣道遷移，選擇吸引CD4+T細胞；MIP、MCP能趨化單核、嗜酸粒和嗜堿粒細胞，使B細胞等增殖。

2.3 此外，氣道上皮細胞還表達ICAM-1。研究說，哮喘患者上皮細胞ICAM-1表達上調顯著，且中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等跨越血管內皮細胞向氣道遷移的過程中ICAM-1起重要作用。鼻病毒是一些哮喘兒童發作的誘因，故ICAM-1作為多數鼻病毒的受體，被認為哮喘時ICAM-1的上調可能是哮喘炎癥持續以及哮喘兒童更易患感冒的原因。

3.T細胞

3.1 哮喘發生、發展中多種T細胞亞型起重要作用，但主要是Th1細胞和Th2細胞。Th1和Th2細胞相互制約，并相互調節來維持有效免疫應答平衡。Th1細胞是主要介導的細胞免疫和炎癥反應，抗病毒及胞內寄生菌感染，參與植物排斥，主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β等；Th2細胞主要參與B細胞的增殖、抗體的產生和超敏反應，主要分泌IL-4、IL-10、IL-5、IL-6和IL-3。大多數哮喘患者以Th2細胞占主導，表現為IL-4、IL-5和IL-13表達顯著升高。嗜酸性粒細胞和B細胞接收IL-4和IL-13信號促進炎癥發展，并傳遞信號至成纖維細胞、氣道平滑肌、樹突狀細胞和上皮細胞完成氣道重塑。B細胞的存活、成熟和活化嗜酸性粒細胞的作用之所以能發揮，關鍵在IL-5。

3.2 細胞亞群的功能取決于Th1和Th2細胞分泌的細胞因子，且在參與相應細胞亞群活化與增殖中發揮作用，一方面協同，另一方面拮抗。Th2細胞因子不但促進自身發展，而且還抑制Th1細胞的免疫；同樣，Th1細胞也可抑制Th2細胞免疫。Th1細胞分泌INF-γ，不但促進Th1細胞亞群分化，而且抑制Th2細胞亞群分化；另一方面Th2細胞分泌IL-4促進Th2細胞亞群分化，而Th1細胞的活化卻被Th2細胞分泌的IL-10所抑制。現已清楚，吸入性抗原的產生的免疫反應本身并不決定哮喘發病過程，而抗原刺激免疫系統做出免疫反應，產生異樣T細胞的分化才決定哮喘發生與否。

4.細胞因子及細胞因子網絡

4.1 細胞因子是由免疫或非免疫細胞活化后分泌合成，是小多肽和糖蛋白，其調節和介導細胞免疫及炎癥作用。呼吸道上皮細胞、肥大細胞、巨噬細胞、肺血管內皮細胞及其他細胞產生大多數細胞因子。

4.2 細胞因子在支氣管哮喘氣道炎癥中起正性或負性調節，機制是通過影響抗原呈遞、信息傳遞、基因轉錄、IgE合成與滅活、氣道平滑肌痙攣及氣道重塑等多個環節共同實現的。

4.3 細胞因子組成細胞因子網絡，而不是不孤立存在，發揮作用是通過合成分泌的相互調節、受體調控及生物效價而相互影響[4]。哮喘發病機制的一個重要的組成部分就是細胞因子的相互紊亂。

5.結語

關于支氣管哮喘在氣道炎癥方面的研究仍在繼續深入，相信隨著科技進步，相關氣道炎癥的研究將更加明確，并為哮喘的治療提供更為有效的手段。

[1]殷凱生.007.述評.重視以臨床控制為目標的防治哮喘新策略.國際呼吸雜志.27（1）.1～2.

[2]殷凱生.呼吸疾病診斷流程與治療策略.第一版.北京：科學出版社，2007（今日臨床叢書）4-5.

[3]Come JM,Holgate ST,Thorax,1997,52(4)：380～389.

[4]姚澤忠.細胞因子網絡與支氣管哮喘.浙江省臺州醫院，2001；137-142.

王軍（1989-），男，漢族，山東省滕州市大塢鎮人，延邊大學，碩士研究生，研究方向：支氣管哮喘中氣道炎癥的發病機制。

池永學。