頸動脈重度狹窄或閉塞導致的腦梗死患者同型半胱氨酸檢測的意義

尚廣芹 王志宏 姜積軍

頸動脈重度狹窄或閉塞導致的腦梗死患者同型半胱氨酸檢測的意義

尚廣芹 王志宏 姜積軍

目的 探討同型半胱氨酸(Hcy)水平與頸動脈顱外段重度狹窄或閉塞導致的腦梗死發生、發展的關系。方法 選擇75例頸動脈顱外段重度狹窄或閉塞導致的腦梗死患者和對照組40名健康體檢者，測定其血漿Hcy水平，分析Hcy水平與腦梗死、腦梗死局部解剖模式、頸動脈不穩定斑塊、梗死灶大小及神經功能缺損程度的相關性。結果 腦梗死組Hcy水平明顯高于對照組；區域梗死Hcy水平明顯高于其他4種梗死模式；不穩定斑塊組Hcy水平明顯高于穩定斑塊組；梗死灶體積越大，血漿Hcy水平越高，神經功能缺損程度越重。結論 血漿Hcy水平與頸動脈重度狹窄或閉塞導致的腦梗死關系密切，支持特定的梗死模式，是腦梗死病情嚴重程度的危險因子及預測因子。

頸動脈顱外段重度狹窄或閉塞；急性腦梗死；同型半胱氨酸

近年來大量研究表明，血清同型半胱氨酸(Hcy)濃度的增高與動脈粥樣硬化相關，高Hcy是動脈粥樣硬化一個獨立、重要的危險因素，高同型半胱氨酸血癥(hyper homocysteinemia，HHcy)是腦梗死發病的一個獨立危險因素，與腦梗死的發病、預后和復發之間的關系十分密切[1]。本文對75例頸動脈顱外段重度狹窄或閉塞導致的腦梗死患者血清Hcy水平進行檢測，旨在探討高Hcy與頸動脈顱外段重度狹窄或閉塞導致的腦梗死發生、發展的關系，為實現急性腦梗死的一級預防及二級預防措施提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象 研究對象選擇在青大醫學院附屬醫院神經內科住院的腦梗死患者，并且經頸部血管超聲或DSA篩選為頸動脈顱外段重度狹窄(狹窄≥70%)或閉塞的患者75例，其中男63例，女12例；年齡28～83歲，平均(62.76±10.42)歲；診斷均符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的標準，均經MRI或CT檢查確診，有明確的大腦半球損害。本組患者均無明顯的肝、腎或心功能衰竭及腫瘤病史，無外傷、外科手術及風濕性心臟病史，伴有嚴重的全身感染或發病前4周有潛在的感染者未包括在內。同時選擇40名健康體檢者作為對照組，其中男25例，女15例；年齡27～75歲，平均(61.44±10.07)歲。

1.2 超聲檢查 腦血流檢測：用德國EME公司生產的Tc-8080TCD儀，探頭為1.6 MHz，經聶窗探測雙側MCA、ACA、PCA及ICA終末段，經枕窗探測雙側VA及BA，記錄血流的頻譜形態，血流速度、血流方向及波動指數(PI)。

彩色多普勒血流成像(CDFI)：采用美國ATL公司HDL3000雙功能彩色多普勒超聲診斷儀，二維切面圖上觀察血管的解剖結構，彩色多普勒觀察整個管腔的血流動力學情況，對頸動脈狹窄患者在縱切面上測量殘余管徑、原始管徑、計算狹窄程度，橫斷面采用面積法測量狹窄程度，記錄狹窄局部血流的收縮期峰值流速(SPV)和舒張期末流速(EDV)。頸動脈狹窄≥70%的標準：SPV＞170 cm/s，EDV＞100 cm/s，頸內動脈無血流信號為動脈閉塞。動脈粥樣硬化斑塊質地與周圍組織相比呈低回聲，且表面粗糙不平定義為不穩定斑塊，強回聲且表面光滑者定義為穩定斑塊[2]。

1.3 核磁共振成像 MRI定位腦梗死的局部解剖模式：用文獻公布的模板定位梗死灶，根據梗死灶的大小、分布及MRI定位將梗死模式分為5種：Ⅰ大面積的皮質梗死——區域梗死；Ⅱ伴或不伴額外小梗死灶的皮質下梗死——皮質下梗死：Ⅲ伴額外小梗死灶的區域梗死；Ⅳ數個散在的小梗死；Ⅴ分水嶺梗死[3]。

1.4 標本采集 于入院次日的清晨，抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定血漿Hcy水平，全自動生化分析儀檢測各項血清生化指標，血漿Hcy濃度正常值為5～15 μmol/L。

1.5 分組方法 全組按Pullitono公式[腦梗死體積(cm3)＝長徑×短徑×梗死層面數/2]計算梗死體積，梗死灶＜4 cm3為小梗死組，4～10 cm3為中梗死組，＞10 cm3為大梗死組。神經功能缺損程度采用NIHSS進行評分，分為三組：輕度NIHSS＜4分，中度NIHSS 4～15分，重度NIHSS＞15分[4]。

1.6 統計學處理 采用SPSS 10.0軟件包，計量資料以均數±標準差表示(±s)，兩均數比較采用t檢驗，多均數比較采用單因素方差分析，并用LSD-t檢驗進行兩兩比較，計數資料用χ2檢驗。

2 結果

2.1 腦梗死組與正常對照組比較 腦梗死組血漿Hcy水平明顯高于正常對照組(表1)。

2.2 各型腦梗死局部解剖模式Hcy水平比較 在符合標準的75例患者中，MRI或CT顯示5種類型梗死模式都檢測到，其中Ⅰ型區域梗死Hcy水平明顯高于其他4種模式(表2)。

2.3 Hcy水平與頸動脈不穩定斑塊比較 75例患者均檢出動脈粥樣硬化斑塊，共檢出斑塊118枚，其中不穩定斑塊43例62枚，穩定斑塊32例56枚。不穩定斑塊組Hcy水平明顯高于穩定斑塊組(表3)。

2.4 梗死灶大小、神經功能缺損程度與血漿Hcy水平比較 大梗死組Hcy水平顯著高于中、小梗死組(表4)；重度神經功能缺損者Hcy水平明顯高于中、輕度(表5)。

表1 腦梗死組與正常對照組比較

表2 各型腦梗死局部解剖模式Hcy水平比較

表3 Hcy水平與頸動脈不穩定斑塊比較

表4 梗死灶體積大小與血清Hcy水平比較

表5 神經功能缺損程度與Hcy水平比較

3 討論

3.1 Hcy水平與頸動脈顱外段重度狹窄導致腦梗死的關系 同型半胱氨酸是甲硫氨酸代謝過程中的重要中間產物，它既可以維持人體內甲硫氨酸的正常水平，同時也是一種反應性血管損傷氨基酸。近年研究[5-6]發現，高Hcy水平與動脈粥樣硬化性腦梗死密切相關，是腦梗死患者的致病危險因素之一。Rueda-CLausen等[7]對哥倫比亞拉美裔人群的多中心病例對照研究顯示，調整混雜因素影響后，中度高同型半胱氨酸血癥(HtHcy：12～50 μmol/L)與腦卒中存在較強關(OR＝8.97)。一項平均隨訪7.3年的前瞻性隊列研究發現，血清同型半胱氨酸水平降低3 μmol/L，可以將冠心病和腦卒中的發病風險分別降低18%和24%[8]。本組研究顯示：腦梗死組血清Hcy水平顯著高于正常對照組，提示Hcy與腦梗死有關，高Hcy水平是腦梗死患者的致病危險因素。高Hcy血癥導致腦梗死的機制還不是很清楚，可能是①內皮細胞損傷：Hcy氧化生成高胱氨酸時產生過氧化物及氧自由基等毒性物質，損傷血管內皮，觸發動脈粥樣硬化的進程。②脂肪、糖、蛋白質代謝紊亂：Hcy水平增高形成同型半胱氨酸巰基內酯，與低密度脂白膽固醇形成復合物，被單核細胞吞噬后成為泡沫細胞，加重血管壁炎性反應和粥樣斑塊的形成。③平滑肌細胞增殖：高水平Hcy促進膠原蛋白的合成，改變血管壁彈力層與膠原纖維的比例，糖蛋白分子纖維化結構的變化造成血管壁順應性下降，阻力增高。④血栓形成：高水平Hcy干擾血管內皮細胞凝血酶調節蛋白，降低蛋白C、Ⅵ、Ⅶ因子抗血栓活性，增加Ⅴ、Xa因子活性，使機體處于易患血栓狀態。以上機制損傷頸動脈，導致頸動脈粥樣硬化，管腔狹窄，易損斑塊形成等病理損害[9]，進一步導致腦梗死發生。

本研究還顯示：Ⅰ型區域性梗死的Hcy水平升高明顯高于其余4種，Hcy升高水平與腦梗死局部解剖模式有相關性，這可能因為本組病例的區域性梗死主要是因為來自頸動脈的大栓子可能阻塞大腦前、中動脈主干或由于頸動脈閉塞后順行血栓向上延伸通過Willis環至大腦前、中動脈主干完全閉塞而發生，頸動脈狹窄程度較重，累及的血管較多。北曼哈頓研究(the northern Manhattan study，NOMAS)[10]指出，高tHcy水平與頸動脈斑塊的形態和面積增加密切相關。羅國剛等[11]研究表明，血清Hcy水平隨頸動脈粥樣硬化程度的加重呈明顯上升趨勢，而且血漿Hcy水平的增高與大血管粥樣硬化性腦梗死顯著相關。

3.2 Hcy水平與頸動脈粥樣斑塊穩定性的關系頸動脈粥樣硬化不穩定斑塊形成可能是在諸多腦梗死危險因素協同作用下導致的。關于血漿Hcy的濃度與粥樣斑塊性質間的關系，目前并無定論[12]，但國內外研究顯示Hcy血漿濃度的增高可能是不穩定斑塊形成的危險因[11，13]，本研究顯示不穩定斑塊組Hcy升高明顯高于穩定斑塊組，提示Hcy血漿濃度的增高可能是不穩定斑塊形成的危險因素。血漿Hcy濃度的增高可通過加強炎性反應、氧化應激及細胞質內質網激活免疫反應等多種機制損傷內皮細胞結構與功能，引起斑塊不穩定。說明頸動脈斑塊不穩定破裂形成血栓在重度頸動脈狹窄導致的腦梗死中發揮了重要作用。

3.3 Hcy水平與梗死灶體積大小、神經功能缺損程度的關系 本研究顯示Hcy水平與梗死灶體積大小、神經功能缺損程度相關，梗死灶體積越大，Hcy水平越高，神經功能缺損程度越重。這提示患者血清Hcy水平越高，病情越重，與梁晨等[14]研究一致。有研究報道Hcy水平升高與狹窄血管數量相關[15]，血漿Hcy水平越高，累及的血管越多，加速血管動脈粥樣硬化進程，促使動脈血管管腔結構發生改變，進而局部血流速度減慢或發生渦流，啟動血小板等促凝因子附壁、聚集，血管代償能力降低，從而導致神經功能缺損程度加重。

總之，高Hcy水平與動脈粥樣硬化性腦梗死的形成及發展有密切關系，這對于今后在腦梗死的治療和預防中有重要的意義。在對頸動脈顱外段重度狹窄或閉塞引起的腦梗死治療過程中，重視維持體內正常同型半胱氨酸濃度。VITATOPS研究組[16]對8 000名來自20個國家104個醫學中心的腦卒中和短暫性腦缺血發作患者進行維生素B補充制劑(維生素B6、維生素B12、葉酸)的隨機對照實驗，發現維生素B6、B12、葉酸混合制劑可以有效地降低腦卒中及TIA患者嚴重血管疾病的復發率。因此保證每日葉酸、維生素B6、B12的正常攝入量是維持體內正常同型半胱氨酸濃度和降低腦卒中發病率、復發率及死亡率的重要措施，也是目前最簡單、最易實施的干預手段。

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Objective To investigate the relationship between homocysteine(Hcy)level and the occurrence and development of cerebral infarction caused by severe carotid stenosis or occlusion.Methods 75 sufferers with cerebral infarction caused by severe carotid extracranial stenosis or occlusion and 40 healthy controls were selected to detect their plasma Hcy level，and analyze the correlation between Hcy level and cerebral infarction，cerebral infarction local anatomical model，unstable carotid plaque，infarction size，and neurologic functional impairment.Results The Hcy level of the infarction group was significantly higher than that of the healthy controls；The Hcy level of regional infarction was significantly higher than that of the other four infarction patterns；The Hcy level of unstable plaque was significantly higher than that of stable plaque；The greater the infarction volumes，the higher the plasma Hcy level，and the severer the degree of neurologic functional impairment.Conclusion The level of plasma Hcy level is closely related to cerebral infarction caused by severe carotid stenosis or occlusion，and it is the risk factors and predictive factors for severity degree of cerebral infarction that supports specific infarction model.

Severe carotid extracranial stenosis or occlusion；Acute cerebral infarction；Hcy level

2016-04-28)

1005-619X(2016)07-0740-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.07.031

266071 山東省青島療養院(尚廣芹，姜積軍)；266003 青島大學醫學院附屬醫院老年科(王志宏)

山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(2013WS0193)