25-羥基維生素D與中國人群乳腺癌關(guān)系的Meta分析

王真真 楊雁鴻 馮博 馮悅 李倩影

25-羥基維生素D與中國人群乳腺癌關(guān)系的Meta分析

王真真 楊雁鴻 馮博 馮悅 李倩影

目的 探討25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌的關(guān)系，為乳腺癌的防治和病因探索提供證據(jù)。方法 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed等大型數(shù)據(jù)庫中從建庫至2015年7月發(fā)表的有關(guān)25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌關(guān)系的前瞻性研究文獻，同時檢索可納入文獻的參考文獻。采用Meta分析方法，應用RevMan 5.3軟件評價25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌的關(guān)系。結(jié)果 ①25-羥基維生素D水平在中國人群乳腺良惡性腫瘤中比較差異有統(tǒng)計學意義，SMD=－1.81(95%CI：－2.65～－0.96)。②血清鈣水平在中國人群乳腺良惡性腫瘤中比較差異有統(tǒng)計學意義，SMD=－0.32(95%CI：－0.52～－0.13)。③中國人群乳腺癌亞組分析顯示，外周血25-羥基維生素D水平在乳腺癌早期與乳腺癌晚期間比較差異有統(tǒng)計學意義，SMD＝0.93(95%CI：0.32～1.54)。外周血25-羥基維生素D水平在乳腺癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間比較差異有統(tǒng)計學意義，SMD＝－1.82(95%CI：－2.24～－1.39)。結(jié)論 外周血25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌存在著密切的聯(lián)系，并可作為預測乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要參考指標。補充維生素D對中國人群乳腺癌的預防有一定意義。

25-羥基維生素D；維生素D；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌是一種嚴重影響身心健康甚至危及生命的常見的惡性腫瘤。乳腺癌發(fā)病率逐年升高，對人類健康特別是女性健康造成極大的危害。因此，近年來國內(nèi)外進行了大量的研究以希望明確這一疾病的相關(guān)危險因素。一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)維生素D通過提高細胞分化和凋亡，減少增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移潛能和血管新生降低癌癥的危險性[1]，盡管流行病學研究的結(jié)果尚不統(tǒng)一，但是已有實驗證實：血中維生素D水平與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性[2]。然而，25-羥基維生素D水平與乳腺癌的關(guān)系仍未定論。本研究采用Meta分析對25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌關(guān)系的前瞻性研究文獻進行綜合定量分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以維生素D、25-羥基維生素D、乳腺癌為中文檢索詞，以vitamin D、25-(OH)D、breast cancer為英文檢索詞，檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubme等大型數(shù)據(jù)庫，并對相關(guān)學術(shù)會議、報刊文獻等進行相應的檢索。檢索日期截止為2015年7月之前。為防止有被檢索策略遺落的文獻，對相關(guān)文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 文獻的研究類型為前瞻性研究。

1.2.2 研究對象 均經(jīng)鉬靶片、B超、CT、MRI或手術(shù)證實及病理學明確診斷的中國乳腺癌患者，無免疫系統(tǒng)疾病，未用影響機體免疫功能的藥物，無嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器疾病及內(nèi)分泌紊亂。

1.2.3 結(jié)局測量指標 外周血25-羥基維生素D水平及其在乳腺癌中的表達與臨床病理特征的關(guān)系。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名評價員獨立提取資料，而后交叉核對，如遇分歧通過討論解決或由第3位研究者協(xié)助解決。缺少的資料通過郵件或電話聯(lián)系作者予以補充。資料收集內(nèi)容主要包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、研究人群的年齡、研究樣本量，必要時聯(lián)系原文獻作者，確定試驗的具體實施過程及結(jié)局指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作組提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用均數(shù)(meandifference，MD)。各效應量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗。無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，若兩項研究組之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析。對于發(fā)表性偏移的評估以Cochrane漏斗圖，以及Meta分析的結(jié)果以森林圖展示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)制定的檢索策略，檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，初檢到相關(guān)文獻482篇，閱讀所有文獻，在排除重復、不符合納入標準、無測量指標數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)錯誤的文獻后，最終共納入研究6篇[3-8]。6項前瞻性研究共納入患者952例，6篇文獻均可提取出外周血25-羥基維生素D水平及其他相關(guān)信息，進入分析的研究兩組一般情況均具有可比性(表1)。

表1 納入研究基本情況

續(xù)表1 納入研究基本情況

2.2 文獻Meta分析結(jié)果

2.2.1 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤的關(guān)系(圖1) 各研究均報道了兩組中25-羥基維生素D水平，研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.000 01，I2＝96%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結(jié)果顯示，兩組在25-羥基維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計學意義(SMD＝－1.81，95%CI：－2.65～－0.96)。

圖1 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤關(guān)系結(jié)果

2.2.2 血清鈣水平與乳腺良惡性腫瘤的關(guān)系(圖2) 共有3項研究[3，7-8]報道了兩組中血清鈣水平，研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＝0.02，I2＝76%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結(jié)果顯示，兩組在血清鈣水平方面的差異有統(tǒng)計學意義(SMD＝－0.32，95%CI：－0.52～－0.13)。

圖2 血清鈣水平與乳腺良惡性腫瘤關(guān)系結(jié)果

2.2.3 25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤早期、晚期的關(guān)系(圖3) 各研究均報道了25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤早期、晚期(將乳腺癌Ⅰ期和/或Ⅰ、Ⅱ期劃為早期，乳腺癌Ⅲ期和/或Ⅲ、Ⅳ期劃為晚期)的關(guān)系，研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＝0.000 1，I2＝80%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結(jié)果顯示，兩亞組在25-羥基維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計學意義(SMD＝0.93，95%CI：0.32～1.54)。

圖3 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤早期、晚期關(guān)系結(jié)果

2.2.4 25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系(圖4) 共有2項研究[4，7]報道了25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.000 01，I2＝98%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結(jié)果顯示，兩亞組在25-羥基維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計學意義(SMD＝－1.82，95%CI：－2.24～－1.39)。

圖4 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系結(jié)果

3 討論

本研究中共納入6篇文獻，均為前瞻性的觀察性研究，乳腺癌總病例數(shù)為640例，乳腺良性腫瘤對照數(shù)為312例。研究顯示外周血中較低的25-羥基維生素D及血清鈣水平與罹患乳腺癌的危險性存在一定的聯(lián)系，乳腺癌晚期患者外周血中25-羥基維生素D水平較乳腺良性腫瘤患者低，乳腺癌患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者外周血中25-羥基維生素D水平較乳腺癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者低。

1，25(OH)2VD3是維生素D的主要代謝活性產(chǎn)物，能促使細胞攝取鈣，并具有多種抗腫瘤活性，其生物學效應是通過維生素D受體(VDR)介導產(chǎn)生的[9-11]。一些研究已發(fā)現(xiàn)1，25(OH)2VD3及其類似物對多種腫瘤均有抑制增殖、促進調(diào)亡作用，與抗腫瘤藥物協(xié)同，阻止腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。其中有報道認為血清維生素D水平與胃癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及預后具有相關(guān)性，其高水平者預后較好[12]。另有研究揭示維生素D水平與前列腺癌的預后相關(guān)[13]。在血液系統(tǒng)腫瘤中維生素D水平與淋巴瘤的預后[14]、急性淋巴白血病的總生存期顯著相關(guān)[15]。目前研究認為25-羥基維生素D與維生素D受體結(jié)合后可抑制乳腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移[16]。25-羥基維生素D能誘導細胞周期依賴激酶(CDK)的抑制蛋白p16、21、27升高，這些抑制蛋白能抑制細胞周期蛋白CDK復合物的激活，使細胞不能通過R點，因此將細胞阻滯于G0/G1期[17]。鈣作為人體必須的營養(yǎng)素之一，在體內(nèi)主要以兩種形式存在：一種是離子鈣(約占60%)，參與生理活動；另一種與血漿蛋白結(jié)合(約占40%)，無生理功能，不能通過毛細血管壁，與離子鈣存在一種動態(tài)平衡，受血液pH值影響。鈣參與機體的多種生理活動，其中作為信號傳導介質(zhì)調(diào)節(jié)細胞功能，對細胞分裂、細胞生命周期及細胞分化的調(diào)節(jié)與腫瘤的關(guān)系非常密切。有研究提示25-羥基維生素D、血鈣濃度的降低是乳腺癌發(fā)病的潛在促癌因素，目前研究認為25-羥基維生素D能通過抑制腫瘤細胞周期進展[18]、誘導乳腺癌細胞凋亡[19]、下調(diào)c-myc、c-fos等前癌基因[20]及增強機體的抗腫瘤能力等多方面機制產(chǎn)生抑癌作用。同時，隨著細胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，Bax/Bcl-2比值明顯增大，引起不依賴Caspase-3途徑的細胞凋亡[21]。在動物實驗模型中，高鈣本身能夠促進細胞分化，減弱細胞增殖和誘導細胞調(diào)亡[22]。因此，25-羥基維生素D和血清鈣在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。

總之，本Meta分析發(fā)現(xiàn)外周血中較低的25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌發(fā)生存在聯(lián)系，但目前有關(guān)25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌關(guān)系的文獻可利用數(shù)據(jù)不多，仍需多地區(qū)類似的高質(zhì)量的研究進一步揭示25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌的關(guān)系。因此應深入研究25-羥基維生素D在中國人群乳腺癌進展中的作用機制，為中國人群乳腺癌的防治提供借鑒。

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Objective To investigate the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D and breast cancer among Chinese population，so as to provide evidence for the prevention strategy and pathogenesis exploration of breast cancer.Methods Computer-based retrieval was made from the large databases such as Chinese Journal Full-text Database，Chinese Sci-tech Periodical Full-text Database，Wanfang Database and Pubmed to get the prospective research literatures about the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D and breast cancer among Chinese population published from the database foundation to July 2015.The references that could be included into literatures were also retrieved.Meta-analysis method and RevMan 5.3 software were adopted to evaluate the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D level and breast cancer among Chinese population.Results ①25-hydroxy-vitamin-D level showed differences of statistical significance in benign and malignant mammary tumor among Chinese population SMD= －1.81(95%CI：－2.65～－0.96).②Serum calcium level showed differences of statistical significance in benign and malignant mammary tumor among Chinese population SMD=－0.32(95%CI：－0.52～－0.13).③Subgroup analysis of breast cancer among Chinese population showed 25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood showed differences of statistical significance in the early and late stage SMD＝0.93(95%CI：0.32～1.54).25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood showed differences of statistical significance in breast cancer with or without lymphatic metastasis.Conclusion 25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood is closely related to breast cancer among Chinese population，which can be taken as an important reference index to predict breast cancer metastasis.Vitamin D supplementation can help prevent breast cancer among Chinese population.

25-hydroxy-vitamin-D；Vitamin D；Breast cancer；Meta-analysis

2016-04-12)

1005-619X(2016)09-0915-05

10.13517/j.cnki.ccm.2016.09.007

067000 承德醫(yī)學院研究生院(王真真，馮博，馮悅，李倩影)；066000 秦皇島市第一醫(yī)院(楊雁鴻)

楊雁鴻