利馬前列素應用研究進展

郭義明，郭鑫，劉玉梅Δ，于佳卉

(1.吉林大學 中日聯誼醫院 藥學部，吉林 長春 130033；2.中國藥科大學 中藥學院，江蘇 南京 210009)

利馬前列素應用研究進展

郭義明1，郭鑫1，劉玉梅1Δ，于佳卉2

(1.吉林大學 中日聯誼醫院 藥學部，吉林 長春 130033；2.中國藥科大學 中藥學院，江蘇 南京 210009)

利馬前列素是一種人工合成的前列腺素E1衍生物，有強大的血管舒張和抗血小板聚集作用，能夠通過擴張外周血管而改善神經血流。利馬前列素臨床上主要用于改善與血栓閉塞性脈管炎相關的各種缺血性癥狀，以及后天獲得性腰椎管狹窄相關的行走能力，也用于雷諾綜合征及勃起功能障礙等疾病的治療。本文介紹利馬前列素在藥理學、藥代動力學、動物實驗與臨床應用等方面的研究現狀。

利馬前列素；藥理學；藥代動力學；臨床應用；進展

利馬前列素(limaprost)是一種人工合成的前列腺素E1衍生物，由日本小野藥品工業公司(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)與大日本制藥公司(Dainippon Sumitomo Pharma. Co., Ltd)合作研發，1988年分別以商品名OPALMON及PRORENAL上市，其化學結構為(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羥基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代環戊基]-2-庚酸(見圖1)，分子式C22H36O5，分子量380.5[1-2]。

圖1 利馬前列素的化學結構Fig.1 Chemical structure of limaprost

由于消化系統酶的破壞，傳統的前列腺素類藥物易被分解代謝，一般口服無效，利馬前列素具有特殊的結構，口服可以發揮藥理作用，提高了臨床的適應性，是最早用于循環系統的口服前列腺素類藥物，臨床應用的藥物劑型為利馬前列素阿法環糊精片，用于治療血栓閉塞性脈管炎引發的各種缺血性癥狀，改善后天性腰椎管狹窄癥伴有的下肢疼痛和麻木感等主觀癥狀及行走能力等，也用于雷諾綜合征，以及勃起功能障礙等治療[3-4]。由于用藥便捷、依從性好、藥效確切，利馬前列素的研究得到日本、韓國以及中國等學者越來越多的關注[5-7]，本文介紹了利馬前列素在藥理作用、藥代動力學、動物實驗與臨床應用等方面的研究現狀。

1 藥理作用

環磷酸腺苷是由三磷酸腺苷經過腺苷酸環化酶催化而生成的，具有抑制血小板聚集功能，利馬前列素是腺苷酸環化酶激活劑，可增加血小板內環磷酸腺苷含量，其抑制血小板凝集和黏附的活性是前列腺素E1的10倍以上。利馬前列素可以增加神經組織血流量，改善神經功能，用于末梢循環障礙的預防和治療[3]，切除腰部交感神經也不影響其擴張血管作用。文獻報道[8-10]，口服利馬前列素可以抑制血栓素A2形成，抑制活性氧產生，改善紅細胞變形，對實驗性末梢循環不全和心絞痛有效，能改善血栓閉塞性脈管炎患者的潰瘍、疼痛，緩解手腳發涼、麻木感等缺血性癥狀。利馬前列素具有選擇性好，作用持續時間長，宮縮作用弱，安全性強、容易耐受、吸收迅速等特點，藥理作用具體表現在以下幾個方面[4]：①改善末梢循環障礙。②增加血液流量和提高皮膚溫度。③降低血小板的粘附性和抑制血小板聚集。④抗血栓形成。⑤增強神經組織的血流量作用。⑥改善神經功能作用。⑦改善痛覺過敏作用。⑧改善步態失常作用。

2 藥代動力學

日本、韓國和中國的研究人員分別選擇健康志愿者，對利馬前列素藥的代動力學進行了研究，日本學者Mikami等[11]報道，口服5 μg和10 μg利馬前列素時，tmax分別為0.75 h和0.5 h，t1/2=1 h。Nakade等[12]對116位禁食狀態下的日本健康成年人的觀察顯示，每次口服利馬前列素5 μg后，tmax=0.42 h，Cmax=1.26 pg/mL，t1/2=0.45 h，濃度為0.023 mM時的血漿蛋白結合率是95.8%，經過腸肝循環后，72 h內有30%經過尿液排泄，70%經過糞便排泄。體外實驗表明， CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的基因多態性對利馬前列素的代謝動力學沒有影響。韓國學者Yoo-Sin等[13]研究了5名韓國健康志愿者口服30 mg利馬前列素的藥代動力學參數，結果表明，利馬前列素被迅速吸收，并從血中快速消除，平均tmax=0.5 h，t1/2=1.64 h。中國學者Hong Chen等[14]對12名中國健康志愿者進行了單劑量和多劑量口服利馬前列素的藥代動力學及耐受性研究，口服5 μg后，利馬前列素迅速吸收并消除，多次給藥沒有積累效應，藥物耐受性良好，沒有嚴重不良事件發生。單劑量口服后，tmax=22.50 min，t1/2=21.70 min， Cmax=2.56 pg/mL，AUC0-t=70.68 pg·min/mL，單劑量和多劑量給藥方案在AUCs中有顯著的個體差異。單劑量和多劑量之間tmax、t1/2、Cmax、AUC沒有統計學差異，男性和女性受試者藥代動力學參數也沒有統計學差異。

3 應用研究

3.1 改善血栓閉塞性脈管炎相關的潰瘍、疼痛和手足冷感等癥狀 血栓閉塞性脈管炎是一種慢性中、小動脈和靜脈血管狹窄或閉塞的節段性炎癥疾病，多見于下肢，典型的表現為患肢缺血、疼痛、間歇性跛行、足背動脈搏動減弱或消失和游走性表淺靜脈炎，嚴重者有肢端潰瘍和壞疽，目前認為本病是由于小動脈痙攣和血栓形成造成閉塞致使局部缺血而誘發[15]。

Swainston等[3]報道，在一項136名血栓閉塞性脈管炎患者的隨機雙盲試驗研究中，2組患者分別口服利馬前列素30 μg/d及噻氯匹啶500 μg/d，結果顯示，在改善缺血癥狀方面效果良好，2組之間差異無統計學意義。Mitsuyo等[16]的一項利馬前列素聯合普伐他汀的臨床觀察研究表明，利馬前列素通過減少內皮細胞粘連分子表達的作用，成功地治療了難治性透析患者的血栓性微血管缺血病。

Akifumi等[17]采用直觀類比標度法評估了帶狀孢疹患者口服利馬前列素治療靜止疼痛和異常性觸痛的效果，帶狀孢疹患者靜脈注射前列腺素E1的第2天，改用口服利馬前列素并持續2周，結果患者靜脈注射前列腺素E1可以迅速產生鎮痛作用，而口服利馬前列素能夠繼續維持鎮痛效果。Punam等[18]研究了利馬前列素對化療藥物誘導的小鼠機械性觸痛的療效，分別腹腔注射紫杉醇、奧沙利鉑及長春新堿可以誘導小鼠產生機械性痛覺，且疼痛隨時間延長持續增強，持續口服利馬前列素能夠抑制紫杉醇與奧沙利鉑誘導后期時的小鼠痛覺，對早期誘導的疼痛沒有作用。利馬前列素通過抑制外周血流量減少作用緩解化療藥物誘導的小鼠機械性觸痛。

Shigeru等[19]驗證了高海拔地區口服利馬前列素對提高末梢皮膚溫度的作用。通常情況下，高海拔地區人群的外周皮膚溫度明顯低于其它地區，口服利馬前列素可以擴張血管、增強外周血液循環，從而提高外周皮膚溫度。此外，口服利馬前列素對冷水刺激后的身體溫度恢復率有明顯的提高作用，因此，Shigeru等推薦利馬前列素可以作為高海拔地區治療局部凍傷的有效預防和治療藥物。

3.2 改善腰椎管狹窄癥伴有的小腿疼痛、麻木感等主觀癥狀和行走能力 腰椎管狹窄癥通常為老年多發病癥，主要是由于年齡增長而造成椎間關節、椎骨變形，以及椎管內壁韌帶肥厚等原因，使腰椎管內腔變窄，血管中的血液無法為椎管中的馬尾神經正常地提供營養，導致神經功能障礙，下肢疼痛及麻木，致使行走困難(間歇性跛行)，利馬前列素在日本已經成為治療腰椎椎管狹窄(LSCS)的首選藥物。Kurihara等[20]證實，利馬前列素具有擴張血管和抗血小板聚集作用，通過增加馬尾神經血流量而改善LSCS患者的癥狀。Taku等報道[21]了口服1～3個月利馬前列素治療LSCS的研究，利馬前列素對LSCS有確切療效，治療1個月后大多數患者的癥狀有改善。Seiji等[22]首次用臂-踝指數(ankle-brachial index， ABI)的變化研究利馬前列素治療腰椎管狹窄的效果。患者每天3次，每次15 μg治療3個月后，在腰痛、腿痛和最大步行距離顯著提高的同時，ABI顯著增加，在為小腿供應血液相關的脊髓神經根的植物神經系統中，利馬前列素發揮重要作用。Matsudaira等[23]報道，利馬前列素治療有馬尾癥狀的退變性腰椎管狹窄癥比非甾體類抗炎藥乙哚乙酸更有效。Akira等[24]研究表明，利馬前列素與非甾體抗炎藥聯合用藥比單一使用非甾體抗炎藥能更明顯地緩解疼痛，聯合用藥比單一使用任一藥物對有LSCS引起的坐骨神經痛更有效。Tsukasa等[25]的一項利馬前列素聯合依降鈣素注射液治療腰椎狹窄并發骨質疏松癥患者功效的比較研究表明，利馬前列素治療6～8周后，聯合使用依降鈣素注射液取得滿意療效。

Ryu等[26]在頸髓慢性壓迫癥的大鼠中，利馬前列素可以防止壓迫性運動能力下降。Takehiro等[27]的研究進一步表明，利馬前列素作用于前列腺素EP4受體，刺激感覺神經元，通過增加胰島素樣生長因子I的分泌量，減少壓迫性創傷引起脊髓損傷大鼠的運動障礙，主要機理可能是通過胰島素樣生長因子I發揮炎癥應答減少以及神經細胞凋亡抑制而發揮作用。

3.3 治療雷諾綜合征 雷諾綜合征是手指或足趾部皮膚顏色突然變白，繼而變為青紫，然后轉為潮紅的一組綜合征，主要由于間歇性末梢小動脈痙攣、管腔狹窄引起的一種血管疾病，呈間歇性發作，多由寒冷、情緒波動以及其他因素誘發，發作時手足冷，麻木，偶有疼痛。Marvin等[28]證實，靜脈注射前列腺素E1可以有效地治療雷諾綜合征，但患者必須在醫院接受輸液治療，利馬前列素用藥方便，口服后能迅速改善雷諾綜合征的癥狀，無副作用發生，病人終止治療3個月后沒有復發。Shono等[29]描述了1名有4個月疼痛病史，患雷諾綜合征的5歲男孩的療效，患兒雙手暴露的手指冰冷蒼白，沒有膠原病的臨床血液學和血清學證據，也沒有任何其它的系統性疾病，通過口服利馬前列素，治愈了這名兒童的雷諾綜合征。Chihiro等[30]對一個有關兒童雷諾綜合征的臨床觀察表明，連續口服利馬前列素，可以消除原發性或寒冷引發的雷諾綜合征的各種缺血癥狀。Tsukamoto等[31]報道，口服利馬前列素成功地治愈了雷諾綜合征。

3.4 治療勃起功能障礙 川西泰夫等[32]采用安慰劑雙盲對照研究方法，分析利馬前列素對勃起功能影響，研究觀察了41名患者，利馬前列素組的NPT(夜間陰莖腫脹值)與安慰劑組有顯著不同，其中糖尿病、高血壓或盆腔手術患者對利馬前列素的反應相對較差，而對心因性勃起功能障礙患者的有效率達到42.9%，顯著高于安慰劑組，患者從治療中明顯獲益，表明利馬前列素可以作為治療心因性勃起功能障礙的一個補充的或替代的方法。Sato 等[33]在口服利馬前列素治療勃起功能障礙的25例臨床觀察中發現，利馬前列素對輕度勃起功能障礙比牛車腎氣丸(gosyajinkigan)更有效。

4 小結

利馬前列素口服有效，用藥便捷，有很好的應用前景，但目前上市的利馬前列素阿法環糊精片具有吸濕性，常溫條件下相對不穩定且制備成本高，對包裝和貯存條件要求嚴格，因此，對利馬前列素的制備方法、穩定性、藥物劑型等有待于深入研究。此外，利馬前列素的藥物相互作用、不良反應等也應引起使用者的足夠重視。

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(編校：譚玲)

Research progress of application on limaprost

GUO Yi-ming1, GUO Xin1, LIU Yu-mei1Δ, YU Jia-hui2

( 1. Department of Pharmacy, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130033, China; 2. College of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Limaprost, a synthetic prostaglandin E1derivative, has strong vasodilatory and antiplatelet activity, and can improve nerve blood flows via its peripheral vasodilatory action. Limaprost is primarily used for improvement of various ischemic symptoms associated with thrombo angiitis obliterans and gait ability associated with acquired lumbar spinal canal stenosis, and is beneficial in Raynaud’s phenomenon and erectile dysfunction et al. This paper introduces the application research progress of limaprost in the pharmacology, pharmacokinetics, animal trials and clinical application.

limaprost; pharmacology; pharmacokinetics; clinical application; progress

郭義明，男，博士，主任藥師，研究方向：納米藥物技術，E-mail:guoyiming6@163.com；劉玉梅，通信作者，女，本科，主任藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail:ym_l2006@163.com。

TQ28

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10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.04