氯吡格雷治療與急性冠脈綜合征患者預(yù)后相關(guān)性研究

徐磊，陳燕萍，裴東，王元芬，黃青，吳亞軍

(貴州省安順市人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，貴州 安順 561000)

氯吡格雷治療與急性冠脈綜合征患者預(yù)后相關(guān)性研究

徐磊Δ，陳燕萍，裴東，王元芬，黃青，吳亞軍

(貴州省安順市人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，貴州 安順 561000)

目的 探討氯吡格雷治療與急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coro nary syndrome，ACS)患者主要心血管不良事件增加與早期支架內(nèi)血栓形成相關(guān)性。方法 納入1286例ACS患者，將患者分為氯吡格雷入院前長期治療組(氯吡格雷組，n=162)與未接受氯吡格雷治療組(非氯吡格雷組，n=1124)。比較2組患者住院期間及出院后30d主要不良心血管事件發(fā)生率，包括死亡、ACS復(fù)發(fā)、腦卒中發(fā)病、支架內(nèi)血栓形成等。采用Logistic回歸分析患者主要心血管不良事件發(fā)生的相關(guān)因素。結(jié)果 氯吡格雷組合并癥發(fā)生率、心腦血管病史與既往血運(yùn)重建治療史患者比例顯著高于非氯吡格雷組(均P<0.001)；氯吡格雷組患者住院期間支架內(nèi)血栓形成、急性腎衰竭和充血性心力衰竭發(fā)病率顯著高于非氯吡格雷組(均P<0.05)。出院30d氯吡格雷組患者支架內(nèi)血栓形成發(fā)病率、ACS復(fù)發(fā)率均顯著高于非氯吡格雷組(均P<0.05)，多元Logistic回歸分析表明長期氯吡格雷治療是患者發(fā)生主要不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.36，95%CI： 1.03-1.83，P=0.045)，也是出院30 d支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.71，95%CI： 1.39-5.76，P=0.02)。結(jié)論 氯吡格雷治療是ACS患者主要心血管不良事件，是支架內(nèi)血栓形成的高危因素。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；氯吡格雷；不良心血管事件

阿司匹林廣泛用于預(yù)防缺血性心腦血管疾病，循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，心腦與外周血管疾病患者服用阿司匹林可以減少25%以上的血栓和栓塞形成事件，但部分患者雖然長期規(guī)律服用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防治療，仍可能發(fā)生腦梗死，這種現(xiàn)象稱為阿司匹林預(yù)防失敗[1]。因此，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行溶栓治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)病前服用阿司匹林時(shí)間長于7 d成為獨(dú)立預(yù)后不良因素[2]。近年來，ACS和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后使用氯吡格雷成為治療標(biāo)準(zhǔn)，越來越多的患者長期接受氯吡格雷治療[3]。雖然可用氯吡格雷治療PCI后的缺血性并發(fā)癥，患者仍然有可能發(fā)生心腦血管缺血事件[4]。氯吡格雷是一種P2Y12受體抑制劑，廣泛應(yīng)用于預(yù)防ACS患者PCI治療后支架內(nèi)形成血栓[5]。氯吡格雷使用非常廣泛，但發(fā)病前氯吡格雷治療對(duì)ACS患者的影響尚不明確。因此，本研究目的是評(píng)估ACS患者發(fā)病前長期應(yīng)用氯吡格雷治療對(duì)預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月～2015年10月期間在貴州省安順市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的ACS患者，包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)、急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者。UAP與NSTEMI按照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》[6]進(jìn)行診斷，STEMI按照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》進(jìn)行診斷。患者年齡大于40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外周血管疾病、甲狀腺疾病、原發(fā)性高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭與肝腎疾病患者；②氯吡格雷應(yīng)用禁忌癥者；③入院后接受普拉格雷或替卡格雷治療的患者。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署了知情同意書。

共納入1286例ACS患者，其中162(12.7%)例ACS患者(氯吡格雷組，n=162)在發(fā)病前長期接受氯吡格雷治療，1124(87.3%)例患者(非氯吡格雷組，n=1124)發(fā)病前未接受氯吡格雷治療。2組間患者年齡、性別、體重指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氯吡格雷組合并癥發(fā)生率(包括血脂異常、高血壓、糖尿病、慢性腎衰竭)、既往心腦血管病史(包括心肌梗死、充血性心力衰竭、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作)、既往血運(yùn)重建治療史(包括PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))顯著高于非氯吡格雷組(均P<0.001)。

表1 ACS患者基線特征

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者基線特征，包括性別、年齡、體重指數(shù)、合并癥、既往心腦血管病史、既往血運(yùn)重建治療史。對(duì)患者進(jìn)行30 d隨訪，觀察并記錄患者支架血栓形成、ACS復(fù)發(fā)、短暫性腦缺血、腦卒中、重復(fù)冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈介入治療和再住院等情況。

2 結(jié)果

2.1 急性STEMI患者治療策略比較 氯吡格雷組STEMI患者例數(shù)顯著少于非氯吡格雷組[34(21%)vs.1124(44.9%)](P<0.001)。氯吡格雷組與非氯吡格雷組STEMI患者接受再灌注治療的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(67.6%vs.71.8%，P=0.60)，再灌注患者采用PCI與溶栓治療的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46、0.86)，PCI治療后血流分級(jí)TIMI Ⅲ患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)。見表2。

表2 急性ST段抬高心肌梗死治療策略

2.2 住院期間并發(fā)癥比較 氯吡格雷組患者住院期間支架內(nèi)血栓形成、急性腎衰竭和充血性心力衰竭發(fā)病率顯著高于非氯吡格雷組患者(均P<0.05)。氯吡格雷組患者有心肌梗死復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，但與非氯吡格雷組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38)。2組間心梗復(fù)發(fā)、室顫、心源性休克、出血發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 ACS患者住院期間并發(fā)癥[n(%)]

2.3 隨訪期主要不良心血管事件 出院30 d隨訪結(jié)果顯示，氯吡格雷組患者支架內(nèi)血栓形成發(fā)病率、ACS復(fù)發(fā)率均顯著高于非氯吡格雷組(均P<0.05)，見表4。多元邏輯回歸分析顯示，氯吡格雷治療是ACS患者主要不良心血管事件(死亡、支架內(nèi)血栓形成、ACS復(fù)發(fā)和腦卒中)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.36，95%CI：1.03-1.83，P=0.045)。

表4 患者出院30d主要不良心血管事件[n(%)]

2.4 支架內(nèi)血栓形成相關(guān)因素分析 住院期間氯吡格雷組患者支架內(nèi)血栓形成比例顯著高于非氯吡格雷組(2.5%vs 0.6%，P=0.02)，見表3。出院30 d氯吡格雷組支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率是非氯吡格雷組的3倍(3.1%vs 1.0%，P=0.02)，見表4。多元邏輯回歸分析顯示，氯吡格雷治療是ACS患者支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.71，95%CI：1.39-5.76，P=0.02)，見表5。

表5 支架內(nèi)血栓形成相關(guān)因素分析

3 討論

本研究顯示，ACS患者發(fā)病前長期使用氯吡格雷治療有較高的主要不良心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別是支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。這與ACS患者長期使用阿司匹林治療導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)是一致的[7]。阿司匹林失效與患者年齡、糖尿病和高血壓高發(fā)病率、ACS發(fā)病前心力衰竭等因素獨(dú)立相關(guān)[8]。

本研究中氯吡格雷治療的ACS患者有更高的主要心血管不良事件發(fā)生率，支架內(nèi)血栓形成率也增加1倍，多元分析進(jìn)一步證實(shí)氯吡格雷治療是主要不良心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Asher等[9]的研究表明，40%以上的ACS患者對(duì)氯吡格雷不敏感，所以主要心血管不良事件發(fā)生率高，特別是支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率高。這可以部分解釋本研究觀察到的ACS患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加。此外，由于氯吡格雷不是心血管疾病預(yù)防用藥，而是治療動(dòng)脈硬化疾病藥物，因而不敏感患者可能更容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化[10]。本研究糾正了多變量分析中的基線危險(xiǎn)因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，但仍然有可能有一些潛在混雜因素存在。Lancaster等的研究表明，長期阿司匹林治療是ACS患者預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，常伴隨復(fù)發(fā)性心臟事件、血運(yùn)重建或死亡等[11]。阿司匹林和氯吡格雷治療失敗雖表面上一致，Beigel等[12]的研究表明阿司匹林失敗實(shí)質(zhì)上是高危患者的標(biāo)志，而不是患者對(duì)阿司匹林治療的血小板反應(yīng)不足。相反，對(duì)血小板治療反應(yīng)性高的氯吡格雷治療患者，PCI術(shù)后并發(fā)癥、支架內(nèi)血栓形成和死亡率較高[13]。本研究中，即使調(diào)整混雜因素后，慢性氯吡格雷治療ACS患者仍預(yù)后較差，支架內(nèi)血栓形成率較高，表明氯吡格雷失敗不僅是高風(fēng)險(xiǎn)患者的標(biāo)志，也可能與氯吡格雷抑制血小板聚集作用的抵抗相關(guān)。因此，本研究認(rèn)為“阿司匹林或氯吡格雷治療”作為一個(gè)危險(xiǎn)因素，可能取代傳統(tǒng)的“阿司匹林治療”在TIMI危險(xiǎn)評(píng)分中的危險(xiǎn)因素。此外，慢性氯吡格雷治療失敗可能有一定的提示作用，醫(yī)生可以選擇其它血小板抗聚集藥物進(jìn)行治療。

本研究盡管努力控制多元分析中的混雜因素，但是不能完全排除不可預(yù)測(cè)因素對(duì)長期氯吡格雷治療和無氯吡格雷治療比較的影響。另一個(gè)潛在的限制是隨訪時(shí)間，由于不同ACS類型(ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛)對(duì)短期和長期預(yù)后有不同影響，臨床研究結(jié)果僅可應(yīng)用于短期預(yù)后。

綜上所述，本研究表明氯吡格雷治療是是ACS患者主要心血管不良事件，特別是支架內(nèi)血栓形成的高危因素。

[1] Chen WH, Lee PY, Ng W, et al.Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pre-treatment[J].J Am Coll Cardiol, 2004, 43(6): 1122-1126.

[2]Uemura N, Sugano K, Hiraishi H, et al.Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascularJapanese patients: the results from the MAGIC study[J].J Gastroenterol,2014,49(5): 814-824.

[3]King SB 3rd, Smith SC Jr, Hirshfeld JW Jr, et al.2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee[J].Circulation, 2008, 117: 261-295.

[4]Tantry US, Gurbel PA.Antiplatelet drug resistance and variability in response: the role of antiplatelet therapy monitoring[J].Curr Pharm Des, 2013,19(21): 3795-3815.

[5]Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, et al.Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease[J].J Am Med Assoc ,2011,306(20): 2221-2228.

[6]柯元南，陳紀(jì)林.不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(4)：295-304.

[7]De Luca L, Danchin N, Valgimigli M, et al.Effectiveness of Pretreatment With Dual Oral Antiplatelet Therapy[J].Am J Cardiol, 2015, 116(4): 660-668.

[8] Alfredsson J, Roe MT,et al.Risks and benefits of triple oral anti-thrombotic therapies after acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention[J].Drug Saf, 2015, 38(5): 481-491.

[9]Asher E, Fefer P, Shechter M, et al.Increased mean platelet volume is associated with non-responsiveness to clopidogrel[J].Thromb Haemost ,2014,112(1): 137-141.

[10]Beinart SC, Kolm P, Veledar E, et al.Long-term cost effectiveness of early and sustained dual oral antiplatelet therapy with clopidogrel given for up to one year after percutaneous coronary intervention results: from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation(CREDO)trial[J].J Am Coll Cardiol, 2005,46(5): 761-769.

[11]Lancaster GI, Lancaster CJ, Radley D, et al.Prior aspirin use in unstable angina predisposes to higher risk: the aspirin paradox[J].Int J Cardiol, 2001, 80(2-3): 201-207.

[12]Beigel R, Hod H, Fefer P, et al.Relation of aspirin failure to clinical outcome and to platelet response to aspirin in patients with acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol,2011, 107(3): 339-342.

[13]Sibbing D, Braun S, Morath T, et al.Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis[J].J Am Coll Cardiol, 2009, 53(10): 849.

(編校：王儼儼)

Relationship of clopidogrel therapy and outcome of acute coronary syndrome patients

XU LeiΔ, CHEN Yan-ping, PEI Dong, WANG Yuan-fen, HUANG Qing, WU Ya-jun

(Deparment of Vasculocardiology, Anshun City People’s Hospital, Anshun 561000, China)

ObjectiveTo explore the relationship of clopidogrel therapy and increased adverse events, early stent thrombosis.Methods1286 ACS patients were divided into clopidogrel long-term treatment group before admission(clopidogrel group,n=162)and without clopidogrel treatment group(non-clopidogrel group,n=1124).Compared the occurrence of major adverse cardiovascular events between two groups of patients during hospitalization and discharged 30 days, including death, recurrent ACS, stroke, stent thrombosis, etc.Logistic regression was used to analyse the factors associated with major adverse cardiovascular events.ResultsThe incidence rate of complications, cerebrovascular disease and previous revascularization of clopidogrel group was significantly higher than that in non-clopidogrel group(allP<0.001).The incidence rate of early stent thrombosis, acute renal failure and congestive heart failure in clopidogrel group during hospitalization was significantly higher than that in non-clopidogrel group(allP<0.05).The incidence rate of early stent thrombosis, recurrence rate of ACS and acute renal failure and congestive heart failure in clopidogrel group during hospitalization was significantly higher than that in non clopidogrel group(allP<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that long-term clopidogrel therapy was independent risk factors in patients with major adverse cardiovascular events(OR=1.36 95%,CI: 1.03-1.83,P=0.045)and the independent risk factors of thrombosis in stent(OR=2.71, 95%CI: 1.39-5.76,P=0.02).ConclusionPatients sustaining ACS while on clopidogrel treatment are at higher risk for in-hospital and 30-day adverse outcomes, including stent thrombosis.

acute coronary syndrome; clopidogrel; adverse events

徐磊，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：心血管臨床診療及心臟介入，E-mail: xuleigz@sina.com。

R541.4

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.21