食管癌外科治療的現狀與未來展望

傅劍華　譚子輝

?

·食管癌專欄·

食管癌外科治療的現狀與未來展望

傅劍華譚子輝

傅劍華教授，中山大學腫瘤防治中心胸科主任、博士生導師、EMBA，現任廣東省食管癌研究所長，中山大學腫瘤防治中心食管癌單病種首席專家，中國醫師協會胸外科分會副會長，中國抗癌協會食管癌專業委員會常委，中華醫學會胸心外科分會委員，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）執行常委，廣東省抗癌協會食管癌專業委員會主任委員，廣東省醫學會腫瘤學會副主任委員，廣東省醫學會胸外科分會副主任委員，廣東省抗癌協會理事。致力于食管癌、肺癌的外科治療、綜合治療及相關基礎研究。為《中華醫學雜志》、《中華胃腸外科雜志》、《中華胸心血管外科雜志》、《中國胸心血管外科臨床雜志》、《臨床腫瘤學雜志》等多種雜志執行編委或編委。國內外發表論文100余篇，1998年、2006年分別獲廣東省科學技術研究成果獎，“改進醫用腔內支架”、“治療良性狹窘醫用支架”分別獲國家發明專利授權。

摘要外科手術仍是治療食管癌的最重要手段，近10年來國內推薦對胸段食管癌經右胸路徑，并漸成共識；微創食管切除術（minimally invasive esophagectomy，MIE）安全可行，有利于減少術后并發癥，完全可以與傳統開胸手術媲美。應用綜合治療提高預后已見成效，術前放化療和術前化療成為當前主要手段。食管癌快速康復策略獲得同行的高度關注與評價。食管癌外科趨向微創化、個體化、綜合化和規范化的發展方向。

關鍵詞食管癌外科治療微創治療綜合治療快速康復

目前，外科手術仍是食管癌最重要的治療手段。目前我國食管癌外科手術切除率為90%～97%，死亡率低于3.5%，5年生存率30.0%～55.5%，術后肺部并發癥率為20%～30%，吻合口瘺發生率為6.3%～20.5%［1-2］。因此，有必要對我國食管癌外科的現狀和前景深入認識并認真思考，跟隨現代外科的新理念，從而推動其可持續發展。本文就目前食管外科的熱點問題闡述如下。

1　食管癌的手術入路的選擇

手術入路通常根據腫瘤部位、腫瘤外侵程度、腫瘤長度、淋巴結轉移情況以及全身心肺功能等狀況進行個體化的選擇，部分程度上也取決于術者的評估、經驗和習慣。食管癌的手術徑路包括：1）經左胸入路，即Sweet術式；2）經右胸入路，包括經右胸食管癌切除，上腹游離胃，食管-胃-右胸內吻合的Ivor-Lewis術式；及經右胸切除食管癌，上腹游離胃，食管-胃-左頸吻合的Mckeown術式；3）非開胸經食管裂孔食管鈍性剝脫術和食管內翻拔脫術。對于心肺功能欠佳，年齡偏大，不能耐受胸部手術，且食管腫瘤局限于T1～T2，不伴有縱隔淋巴結轉移的患者，可選擇食管拔脫術。左胸入路的手術創傷相對右胸低，且吻合位置相對低，吻合口瘺發生率相對低；一旦發生吻合口瘺，若引流不暢，胸膿腫的風險較高；左胸入路不能系統清掃上縱隔淋巴結，而右胸入路既保證了原發病灶的安全切緣，也更好地系統清掃區域淋巴結，尤其上縱隔淋巴區域；但同時不可避免地增加了手術并發癥。近10年來國內逐漸開展和推薦對胸段食管癌經右胸徑路，尤其對中、上段癌以及部分下段伴可疑上縱隔淋巴結轉移的患者，提倡經右胸、腹、頸三切口頸部吻合術或右胸、腹二切口徑路，術后5年生存率為49.2%～54.8%，可提高10%～20%，已取得某些共識［3］。而部分下段食管癌以及胃食管交界處腫瘤可采用經典左胸徑路。

2　食管癌的微創治療

傳統的開放手術切口長、創傷大、術后恢復慢、并發癥較高，為了克服這些缺陷，1992年Cushieri等［4］首次進行了胸腔鏡切除食管，開腹游離制作管狀胃并行頸部吻合術。腹腔鏡用于食管癌手術始于1995年，De等［5］報道用腹腔鏡經膈肌裂孔行食管切除術。此后Lukitech等［6］在1998年報道聯合使用胸腔鏡和腹腔鏡完成食管切除手術。近10年來隨著微創設備和技術的進步，已有大宗的病例報道證實了食管癌微創手術的安全性和臨床效果不亞于傳統開放手術，推動了食管癌微創（minimally invasive cancer esophagectomy，MIE）技術的開展和應用。

MIE可分為經縱隔和經胸腔兩類。經縱隔食管癌切除適合于肺功能不全、不能耐受開胸術的早期食管癌病例，Parker等［7］通過頸部單Trocar縱隔鏡下可以清楚觀察到縱隔內器官及食管周圍腫大淋巴結，克服了食管拔脫盲目操作的缺點，有效避免了出血、喉返神經及胸導管損傷等并發癥，且術后肺炎、呼吸功能不全也均少于食管拔脫術。然而也有部分學者［8］認為經縱隔鏡手術對食管旁淋巴結的清掃存在困難，尤其是難以清掃隆突下及下縱隔淋巴結。因此經縱隔食管切除術的安全性及有效性尚有待前瞻性的臨床研究進一步驗證。

近年來隨著腔鏡操作技術的提高和腔鏡設備器材的提升，全腔鏡食管癌切除術逐步發展。胸腹腔鏡食管癌手術一般采用經右胸食管切除、上腹部游離胃、食管胃胸內吻合的Ivor-Lewis術式或者右胸食管切除、上腹部游離胃、食管胃左頸吻合的Mckeown術式。Luketich等［9］回顧性分析了1 000例以上的胸腹腔鏡食管癌根治術，其中481例行Mckeown術式，530例行Ivor-Lewis術式，平均淋巴結清掃枚數為21枚，圍術期死亡率為0.9%，平均住院時間為8天。MIE與開胸手術對比研究，主要因圍術期的結果［10］、術后生存的對照研究數據有限，目前發表的Meta分析［11］結果表明，微創手術組和開胸手術組的5年生存率差異無統計學意義。最近備受關注的一項關于MIE的多中心的前瞻性臨床研究［12］的結果顯示行MIE患者的平均住院時間為9天，吻合口瘺為8.6%，肺部并發癥為9.5%，3年生存率為58.4%，局部復發率為6.7%。目前，達到的共識是：MIE安全可行，可加快術后恢復，減少住院時間，減少術后并發癥，且可實現系統的淋巴結清掃，完全可以與傳統開胸手術媲美。

機器人技術近年來也不斷應用于微創外科領域。達芬奇外科手術系統，具有三維立體圖像、10倍率放大的手術視野以及7個自由度內腕樣靈活的手術器械，實現了手術的高度靈巧性和穩定性，克服了VATS手術二維視覺及操作自由度受限的缺陷。Kernstine等［13］于2004年報道了第1例機器人手術系統輔助的食管癌根治食管胃頸部吻合術。近年來國內一些醫學中心也漸漸開展了達芬奇手術系統輔助的食管切除手術，但該設備使用費用高昂。機器人MIE在我國尚處于發展初期階段。

3　以手術為主的食管癌綜合治療

手術是治療食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的預后不盡如人意，ⅡA～Ⅲ期的食管鱗癌單純手術切除治療的5年生存率僅為20.64%～34.00%［14］，應采用綜合治療努力改善預后。術前放化療和術前化療，尤其前者是當前研究的熱點。

2011年，Sjoquist等［15］用Meta分析，收集了1982～1995年的10個隨機研究（n=1 981），比較新輔助化療并手術與單純手術的療效，其結果表明：術前化療可降低2年生存率死亡風險（HR=0.87，95%CI：0.79～0.96，P=0.005），進一步分層分析顯示，可降低腺癌患者的死亡風險（HR=0.83，95%CI：0.71～0.95，P=0.01），但未能降低鱗癌患者的死亡風險（HR= 0.92，95%CI：0.81～1.04，P=0.18），未增加患者的圍術期死亡率。這提示，術前化療對于食管腺癌的患者療效更為確切。該Meta分析亦比較了新輔助放化療并手術與單純手術的療效，收集了1983～2004年的12個隨機研究（n=1 854），術前放化療可降低死亡風險（HR=0.78，95%CI：0.70～0.88，P＜0.000 1），提高2年生存率8.7%；進一步分層分析，術前放化療既可降低腺癌患者的死亡風險（HR=0.75，95%CI：0.59～0.95，P=0.02），亦能降低鱗癌患者的死亡風險（HR= 0.80，95%CI：0.68～0.93，P=0.004），未增加患者的圍術期死亡率，且有效率與病理完全緩解率高于術前化療。由此可見，對于食管鱗癌，術前放化療的模式更為合適。

荷蘭2004年啟動的術前放化療并手術與單純手術治療食管癌和食管胃交界癌的Ⅲ期隨機對照臨床研究（CROSS研究）［16］，該項目共隨機入組368例T2-3N0-1M0期的患者，最終納入分析366例，腺癌275例，鱗癌84例，大細胞癌7例，術前放化療組采用泰素+卡鉑每周方案化療，同期放療，總劑量41.4 Gy。該研究結果顯示，術前放化療組的pCR率為29%，R0切除率為92%，而單純手術組僅為69%，術前放化療組的中位生存期明顯長于單純手術組（48.6 m vs. 24.0 m），術前放化療組的總生存優于單純手術組（HR=0.657，95%CI：0.495～0.871，P=0.003）。兩組患者的術后并發癥發生率無明顯差異。中山大學腫瘤防治中心2007年開展Ⅲ期隨機對照臨床研究［14］，入組ⅡB、Ⅲ期胸段食管鱗癌患者，隨機分組為試驗組（術前放化療組）與對照組（單純手術組），術前放化療方案采用去甲長春花堿聯合順鉑化療，同期放療40 Gy，放化療結束4～8周后手術；對照組患者直接接受手術。該項目2011年中期分析結果顯示，試驗組術前放化療的臨床有效率（PR+CR）高達90.7%，試驗組的R0切除率高于對照組（96.0%vs.85.5%，P=0.015），病理完全緩解率為29.6%，有明顯的降期療效。生存分析顯示，術前放化療有延長總生存與無瘤生存的趨勢，且未增加試驗組的圍術期并發癥發生率，無出現治療期間死亡。

對于食管鱗癌的術后輔助化療價值，Zhang等［17］對11個研究共2 047例患者（術后化療組887例，單純手術1 160例）進行Meta分析結果顯示：術后輔助化療未能提高3年總生存率（RR=0.89，95%CI：0.72～1.09；P=0.25），但可提高Ⅲ～Ⅳ期患者的3年總生存率（RR=0.43，95%CI：0.31～0.61；P=0.000 01），而Ⅰ～Ⅱ患者不能從輔助化療中獲益（RR=1.12，95% CI：0.65～1.93；P=0.68），并可提高淋巴結陽性的5年無瘤生存期（RR=0.79，95%CI：0.64～0.99；P=0.04）。但Pasquer等［18］回顧性分析了30個歐洲國家2 944例食管癌患者輔助化療的療效，結果顯示輔助化療對淋巴結陽性的食管癌患者無生存獲益。因此，食管癌的輔助治療對預后的影響，有待于前瞻性隨機對照研究進一步探索。

4　食管癌快速康復理念

2008年丹麥醫生Kehlet率先提出快速康復外科（fast track surgery，FTS）的概念［19］，指術前、術中以及術后應用各種已證實有效的方法以減少手術應激及并發癥，加速術后康復，是一系列有效措施的組合而產生的協同結果，其措施包括圍術期營養支持、保證氧合、不常規應用鼻胃管減壓、早期進食、應用生長激素、微創手術等。快速康復是一個多學科協作的過程，不僅包括外科醫生、麻醉醫生、康復治療師、護士，也包括患者以及家屬的積極參與，也有賴于圍術期治療方案的整合。其目的是促進患者更好、更快地康復，減少并發癥的發生，減少住院時間以及住院費用，更好地整合醫療資源。MD Anderson食管癌協作組［20］報道386例接受FTS的食管癌術后的患者平均住院時間為8天，而322例接受術后常規康復的患者則為12天（P＜0.001）；FTS的肺部并發癥的發生率為20%，常規康復組為27%（P=0.027）；FTS的住院費用為$63 406，而常規康復組的為$76 685（P＜0.001）。可見，康復外科可減少住院時間及住院費用，降低并發癥的發生，值得推廣。在2015年第95屆美國胸心外科年會（AATS）上，河南省腫瘤醫院胸外科李印教授報告食管癌微創快速康復外科治療的前瞻性隨機對照臨床研究的初步結果，連續入組148例食管癌患者，其中72例隨機進入快速康復組，76例入常規康復組。兩組間基線資料、術后并發癥、吻合口瘺發生率無差異。術后排氣時間、腸道恢復運動時間、術后住院時間，早期進食組顯著短于晚期進食組。該研究結果獲得同行的高度關注與評價。

5　展望

由于分期手段、分子生物學、計算機技術和機器人技術的迅速發展，現代食管外科迎來了新的發展機遇。食管癌外科的發展趨向微創化、個體化、綜合化和規范化。

隨著EUS、E-BUS、PET/CT應用于食管癌的分期，術前分期的準確性越來越高，并隨著食管癌淋巴結轉移規律的發現，食管癌淋巴結的清掃逐漸達到高選擇性，顯著降低食管癌淋巴結清掃帶來創傷，減少了手術并發癥的發生；隨著3-D腔鏡技術、機器人技術的成熟應用，對人體精細結構的清晰辨認，使食管外科做到更加微創化及精準化。盡管目前仍未找到指導食管癌綜合治療的有效標志物，但分子生物學及精準醫學的飛速發展，以分子標志物靶向的外科綜合治療已見端倪，實現個體化治療指日可待。快速康復理念的建立，有利于加快食管癌圍術期患者的恢復，提高患者的生活質量，減少并發癥的發生，將進一步提升食管外科的治療效果。應用新媒體、可視化課件的交流，學術組織對規范化治療的推廣，食管癌外科醫生不斷更新理念，學習新知識、新技術、新方法使不同醫療中心、不同醫療個體提供同質化的治療，可進一步提升食管癌的療效。

展望未來，新方法、新技術的推廣應用，以更精確的分期治療為依據，微創手術及快速康復為理念的建立，以分子生物學為基礎的個體化治療為準則，合理應用綜合治療，結合腫瘤防治的“三早”，探索出有中國特色的診治模式，將有助于提高我國食管癌的診療治療水平。

參考文獻

［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［2］Shao LF，Chen YH，Gao ZR，et al.Surgical treatment of carcinoma of esophagus and gastric Cardia-A 34-year investigation［J］.The Chinese-German Journal of Clinical Oncology，2002，1（2）：61-64.［邵令方，陳宇航，高宗人，等.食管癌和賁門癌的外科治療［J］.中德臨床腫瘤學雜志（英文版），2002，1（2）：61-64］

［3］Mao YS，He J，Cheng GY.Current status of surgical management of esophageal cancer in China and the future strategy［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2010，32（6）：401-404.［毛友生，赫捷，程貴余.我國食管癌外科治療的現狀與未來對策［J］.中華腫瘤雜志，2010，32 （6）：401-404］

［4］Cuschieri A，Shimi S，Banting S.Endoscopic oesophagectomy through a right thoracoscopic approach［J］.J R Coll Surg Edinb，1992，37（1）：7-11.

［5］De Paula AL，Hashiba K，Ferreira EA，et al.Laparoscopic transmittal esophagectomy with esophagogastropiasty［J］.Surg Laparosc Endorse，1995，5（1）：1-5.

［6］ Luketich JD，Nguyen NT，Wiesel T，et al.Minimally invasive approach to esophagectomy［J］.JSLS，1998，2（3）：243-247.

［7］ Parker M，Pfluke JM，Shaddix KK，et al.Video：transcervical videoscopic esophageal dissection in minimally invasive esophagectomy ［J］.Surg Endosc，2011，25（3）：941-942.

［8］ Xu ZL，Tan LJ，Wang Q，et al.Thoracoscopic esophagectomy under imagine monitorying 10 cases report［J］.Journal of Shanghai Medical Unversity，1999，26（3）：73-74.［徐正浪，譚黎杰，王群，等.影像監視經縱隔鏡食管癌切除術10例報道［J］.上海醫科大學學報，1999，26（3）：73-74.］

［9］Luketich JD，Pennathur A，Awais O，et al.Outcomes after minimally invasive esophagectomy：review of over 1000 patients［J］.Ann Surg，2012，256（1）：95-103.

［10］Biere SS，Van Berge Henegouwen MI，Maas KW，et al.Minimally invasive versus open oesophagectomy for patients with oesophageal cancer：a multicentre，open-label，randomised controlled trial［J］. Lancet，2012，379（9829）：1887-1892.

［11］Guo W，Ma X，Yang S，et al.Combined thoracoscopic-laparoscopic esophagectomy versus open esophagectomy：a meta-analysis of outcomes［J］，2015，DOI：10.1007/s00464-015-4692-x

［12］Luketich JD，Pennathur A，Franchetti Y，et al.Minimally invasive esophagectomy：results of a prospective phase II multicenter trialthe eastern cooperative oncology group（E2202）study［J］.Ann Surg，2015，261（4）：702-707.

［13］Kernstine KH，Dearmond DT，Karimi M，et al.The robotic，2-stage，3-field esophagolymphadenectomy［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2004，127（6）：1847-1849.

［14］Yang H，Fu JH，Liu MZ，et al.A multi-centered randomized controlled study of neo-adjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus surgery alone for locally advanced squamous cell carcinoma of esophagus：an interim analysis［J］.92（15）：1028-1033.［楊弘，傅劍華，劉孟忠，等.術前放化療并手術與單純手術治療局部晚期食管鱗癌的多中心隨機對照臨床研究［J］.中華醫學雜志，2012，92（15）：1028-1033.］

［15］Sjoquist KM，Burmeister BH，Smithers BM，et al.Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma：an updated meta-analysis［J］.Lancet Oncol，2011，12（7）：681-692.

［16］Shapiro J，Van Lanschot JJ，Hulshof MC，et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer（CROSS）：long-term results of a randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2015，16（9）：1090-1098.

［17］Zhang SS，Yang H，Xie X，et al.Adjuvant chemotherapy versus surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma：a meta-analysis of randomized controlled trials and nonrandomized studies［J］. Dis Esophagus，2014，27（6）：574-584.

［18］Pasquer A，Gronnier C，Renaud F，et al.Impact of adjuvant chemotherapy on patients with lymph Node-Positive esophageal cancer who are primarily treated with surgery［J］，2015，（suppl3）：1340-1349.

［19］Kehlet H，Wilmore DW.Evidence-based surgical care and the evolution of fast-track surgery［J］.Ann Surg，2008，248（2）：189-198.

［20］Shewale JB，Correa AM，Baker CM，et al.Impact of a fast-track esophagectomy protocol on esophageal cancer patient outcomes and hospital charges［J］.Ann Surg，2015，261（6）：1114-1123.

（2016-02-03收稿）

（2016-03-20修回）

（編輯：鄭莉校對：楊紅欣）

The current status and perspectives of esophagectomy

Jianhua FU，Zihui TAN
Correspondence to：Jianhua FU；E-mail：fujh@sysucc.org.cn

Department of Thoracic Surgery，Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in South China，Guangdong Esophageal Cancer Institute，Guangzhou 510060，China

AbstractSurgery is the main treatment of esophageal cancer.Esophagectomy by right transthoracic approach is recently recommended in China.Minimally invasive esophagectomy is feasible and safe with low perioperative morbidity and offers results that are as good as open thoractomy.Multimodal treatment，especially neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy，may improve survival and has become one of the standard treatments for locally advanced esophageal cancer.Fast-track esophagectomy may reduce length of hospital stay，perioperative morbidity，and hospital charges.The surgery of esophageal cancer tends to be minimally invasive，individual，comprehensive，and standardized.

Keywords：esophageal cancer，surgery，minimally invasive，multimodal treatment，fast track

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.144

作者單位：中山大學腫瘤防治中心胸科，華南腫瘤學國家重點實驗室，廣東省食管癌研究所（廣州市510060）

通信作者：fujh@sysucc.org.cn