雙重打擊彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床病理研究進展

劉娟　綜述　徐鋼　王曉卿　審校

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·綜 述·

雙重打擊彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床病理研究進展

劉娟①②綜述徐鋼②王曉卿②審校

摘要彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一種具有高度異質性的淋巴造血系統惡性腫瘤，目前用標準化療方案治療的多數DLBCL患者可以被治愈，但仍有30%～40%的DLBCL患者治療后復發或難以治愈而死亡。雙重打擊淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）主要發生于DLBCL及介于DLBCL和伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）之間無法分類的B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma unclassifiable with features intermediate between DLBCL and Burkitt's lymphoma，BCLU）為生存期短、預后差、易復發的一種獨特類型，是近年來的研究熱點。雖然BCLU更容易發生DHL，但DLBCL是DHL最常見的淋巴瘤，因此本文旨在對雙重打擊彌漫性大B細胞淋巴瘤（double hit-DLBCL，DH-DLBCL）的流行病學和臨床特征、診斷、分子遺傳學及其治療和預后特點等方面進行綜述。

關鍵詞雙重打擊彌漫性大B細胞淋巴瘤分子遺傳學治療預后

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），通過基因表達譜（gene expression profiling，GEP），DLBCL根據細胞來源分為2個主要的亞型：生發中心B細胞型（germinal center B-cell like，GCB）和活化B細胞型（activated B-cell like，ABC）?，F已證實通過加入利妥昔單抗（rituximab，R）的標準化治療，DLBCL的治療療效得到改善，GCB型比ABC型有更好的預后［1］。但Savage等［2］研究發現，當GCB型DLBCL存在MYC基因重排時，5年無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均下降一半以上，若還伴有Bcl-2或Bcl-6基因重排，預后則更差。根據2008年世界衛生組織（WHO）造血與淋巴組織腫瘤分類，將具有MYC和Bcl-2或Bcl-6、CCND1、Bcl-3等基因易位的侵襲性B細胞淋巴瘤定義為“雙重打擊”淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL），且將同時具有三者易位的稱為“三重打擊”淋巴瘤（triple-hit lymphoma，THL），甚至非常罕見的“四重打擊”淋巴瘤（fourthhit lymphoma，FHL）［3］，統稱為多重打擊淋巴瘤（mutilplehit lymphoma，MHL），其中以DHL最為常見。DHL臨床行為具有高度侵襲性，化療效果差，無論是否積極治療，中位生存期僅0.2～1.5年［4］。因此加強對雙重打擊彌漫性大B細胞淋巴瘤（double hit-DLBCL，DH-DLBCL）的認識有利于指導臨床治療和對預后的判斷。

1　流行病學和臨床特征

Aukema等［4］研究發現，MYC基因重排存在于3%～16%的DLBCL中，伴有DHL的DLBCL僅約0～12%，且DLBCL伴DHL的檢出率有所上升。Barrans等［5］采用熒光原位雜交技術（FISH）檢測303例DLBCL，發現MYC基因重排的發生率為14%（43/303），其中DHL為11%（33/303），THL為34%（103/303）。DHL臨床過程多為高度侵襲性，患者中位年齡為51～65歲［4］，極少發生于未成年人，男性多見［6］。患者常表現為DLBCL癥狀，肝、脾、縱隔淋巴結腫大，伴胸腔積液、咳嗽、胸痛等。病變常累及淋巴結外，以骨髓、外周血、中樞神經系統等受累多見，Ann Arbor分期多為Ⅲ期或Ⅳ期，高血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），高危或中高危國際預后指數（international prognostic index，IPI），平均生存期為0.5～1.5年［4］，即使經過非常積極的免疫聯合化療，多數患者的中位生存期仍＜12個月［7］。Snuderl等［8］研究發現DHL的LDH水平和骨髓侵犯比例顯著高于普通的DLBCL，多為GCB型，核型復雜。

2　DH-DLBCL的診斷

DH-DLBCL病理組織形態學無特異性，根據WHO的定義，只有經過分子遺傳學的方法如FISH檢測出MYC、Bcl-2和Bcl-6等基因的易位才能診斷為DH-DLBCL。而通過免疫組織化學技術（IHC）檢測出的MYC和Bcl-2/Bcl-6蛋白過表達，稱為雙表達淋巴瘤（double expression lymphoma，DEL），DHL與DEL的預后都比DLBCL差。來自加拿大和丹麥的兩項研究［9-10］發現DHL的FISH檢出率（約為6%）遠低于IHC檢測為DEL的檢出率（21%和29%），DHL患者多數為GCB來源，而DEL多數為ABC來源［11］，說明DHL與DEL的發病機制可能存在較明顯的差異。另外，IHC檢測技術的影響因素較多，最佳陽性界值難以統一確定，目前研究報道中MYC蛋白的截斷（cut-off）值有10%，40%，50%，而Bcl-2的cut-off值在50%～70%［9-10，12-16］。因此，目前尚不能以IHC代替FISH來診斷DHL。FISH檢測MYC基因有斷裂和融合兩種探針，前者敏感性強，而融合探針能夠檢測出斷裂探針的遺漏。因此，李俊波等［17］建議行FISH檢測篩出MHL時，可先行MYC斷裂探針檢測，若為陰性，再行MYC融合探針，然后再將MYC陽性的行Bcl-2和Bcl-6基因檢測。

近期有研究提出結合臨床特征、病理形態和免疫表型來篩查，最后用FISH技術確定DHL的診斷［8］。Snuderl等［8］研究發現，Bcl-2和MUM-1蛋白表達、Ki-67值＜95%以及EBER（-）對于鑒別DHL和伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）有一定意義，并建議在以下幾種情況時行FISH檢測：1）晚期高級別；2）有結外或中樞神經系統受累；3）LDH在正常值3倍以上；4）非特指型DLBCL成年患者Ki-67值＞80%；5）由低級別濾泡性淋巴瘤轉化的高級別B細胞淋巴瘤。目前DHL尚無統一確切的診斷流程，因此建立一個標準化的篩查流程是臨床亟需的，對于臨床早診斷早治療有相當重要的價值。

3　分子遺傳學特征

隨著研究的深入和技術的快速發展，與DLBCL相關的多種分子異常逐漸被發現，這不僅加強對于DLBCL發病機制的認識，而且對于DLBCL的預后具有重要的意義，甚至有可能推進DLBCL的進一步分子分型。

MYC原癌基因位于染色體8q24，參與調節人類10%以上的基因，在多種腫瘤的轉錄、增殖、分化、凋亡等病理生理過程中發揮著重要的作用。MYC基因的異常表達可阻止細胞分化而引起細胞活化，活化的MYC可以作為原癌基因參與腫瘤的形成及發展。在淋巴瘤調控中，MYC基因最常見的活化方式是染色體易位，在生發中心的形成和維護中起著不可或缺的作用。研究表明，MYC基因異?？梢娪诙喾NB細胞淋巴瘤中，包括BL、DLBCL、BCLU、大細胞化的濾泡性淋巴瘤及B淋巴母細胞淋巴瘤等，其中MYC基因驅動的淋巴瘤原型是BL的8q24染色體與14q32染色體易位，而在DLBCL中，約10%的患者有MYC基因易位，對DLBCL的發生發展及預后有重要的影響。MYC基因易位患者的OS顯著低于非MYC基因易位者，而PFS無明顯改變，這一現象在GCB型DLBCL患者中更加明顯［17-18］。Savage等［18］還指出MYC基因易位患者更易伴有中樞神經系統的復發。

在DLBCL中，Bcl-6基因易位最為常見，該基因位于3q27區域［19］，Bcl-6涉及抑制細胞分化和促進細胞增殖。Bcl-6基因編碼一種與幾個轉錄因子具有同源性的鋅指蛋白［20］，此蛋白對于GCB的形成和維持GCB的存活有著重要的生理作用，對于免疫應答很重要。因此，Bcl-6基因易位會導致諸多細胞生理狀態的失調，同時阻礙分化，進而誘發腫瘤［21］。有研究提示22.1%～42.9%的DLBCL病例攜帶Bcl-6基因易位［12-14］。Perry等［14］研究指出Bcl-6易位主要發生在non-GCB型DLBCL，并且Akyurek等［22］發現Bcl-6基因易位能影響患者的OS，而對PFS則無明顯影響，且這在non-GCB型DLBCL患者中更顯著。

Bcl-2基因為抗凋亡基因，位于18q21，可以抑制線粒體的凋亡［23］，是DLBCL中發生染色體易位的另一個常見位點。Bcl-2/IGH是Bcl-2的主要分子生物學改變，t（14；18）（q32；q21）易位導致BCL-2基因融合到IG重鏈的增強子區域。在正常淋巴結中Bcl-2表達于初級淋巴濾泡的生發中心前期B細胞（套細胞）和反應性T細胞，當B細胞進入次級淋巴濾泡的生發中心后下調，在抗體親和力成熟過程中，Bcl-2表達再次上調使B細胞免于凋亡，引起Bcl-2基因蛋白產物過量累積而發生癌變［24］。約70%Bcl-2易位的患者高表達Bcl-2蛋白，Johnson等［25］研究顯示Bcl-2陽性表達患者的OS明顯低于Bcl-2陰性患者，而Akyurek等［22］研究顯示Bcl-2基因易位與PFS、OS沒有關聯。實際上，隨著利妥昔單抗的引入，已克服Bcl-2和Bcl-6不良的預后價值［26］。

當MYC易位與其它基因易位，如Bcl-2或Bcl-6同時發生時，誘發的淋巴瘤即為具有獨特生物學特性和高度侵襲性的DHL。MYC/Bcl-2型DHL是由于B細胞在經過生發中心時暴露于高水平的激活誘導胞啶脫氨酶，使MYC和IgH之間發生染色體易位而導致腫瘤細胞的產生。MYC/Bcl-6型DHL是由于變異后的Bcl-6對MYC突變的抑制作用失效最終導致腫瘤細胞存活及異常增殖。目前多項研究提示，MYC/Bcl-2型DHL存在于3%～13%的DLBCL中［27］，而MYC/Bcl-6型DHL和MYC/Bcl-2/Bcl-6的THL均少見［28-31］。

4　治療及預后

無論是雙重打擊還是雙重表達DLBCL，都是侵襲性淋巴瘤，而目前諸多的研究都表明，患者R-CHOP方案治療無明顯療效且OS短［17，32］。DHL與BL相似，都存在MYC基因重排，而BL采用激進的化療方案取得較好的治療效果。因此，有臨床醫師采用治療BL的方案如Hyper-CVAD，CODOX-M/IVAC以及EPOCH等來治療DHL，也采用自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）作為鞏固治療。在Oki等［33］回顧性分析中，有129例DHL患者接受R-CHOP、R-EPOCH、R-HyperCVAD/MA等方案的治療。結果顯示，R-EPOCH方案的療效更好，并且該研究沒有發現移植鞏固治療的益處。另一項來自北美的311例DHL的回顧性分析中，治療方案包括R-CHOP、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC以及DA-EPOCH-R。分析顯示，接受高劑量方案的患者的中位PFS為21.6個月，顯著優于接受R-CHOP方案患者的中位PFS 7.8個月（P= 0.001）［27］，但兩組患者的OS無差異，并且各種高劑量化療方案之間無明顯差異。需要指出的是，DH-DLBCL患者的中位年齡偏大，對高強度化療方案的耐受性較差，效果也不明顯。因此，DA-EPOCH-R方案因其有較好的耐受性而被臨床高度重視，而且，有研究顯示DA-EPOCH-R方案能夠克服MYC重排的不良預后因素［34］。目前，DA-EPOCH-R治療DHL的前瞻性多中心研究正在進行中。俄亥俄州立大學的一項研究結果顯示，決定患者治療結局的最重要的因素并不是這些患者是否表現為MHL，而是這些患者是否得到完全緩解（complete response，CR），并表示DA-EPOCH-R方案的CR顯著高于R-CHOP和其他替代方案，發生疾病原發難治的概率也顯著低于其他；在對所有患者進行4年的隨訪之后，幾乎所有在初始治療中得到CR的患者均生存著，而沒有獲得CR的患者幾乎無一幸存［34］。還有一些研究提示THL或FHL較DHL預后更差［34-35］，但這些研究病例數較少、缺乏統一的治療方案，因此并不能確定其對生存的影響力。

關于DH-DLBCL的最佳治療策略仍需前瞻性臨床研究的探索。Cinar等［36］體外實驗發現MYC抑制劑（10058-F4，JQ-1）和Bcl-2抑制劑（ABT-199）能夠抑制DHL及THL細胞株的生長。有研究表示Bcl-2抑制劑ABT-263能增加具有t（14；18）和t（8；14）的雙重打擊細胞對傳統化療藥物的敏感性［37］；Hatakeyama等［38］研究表明Max與泛素連接酶E3的融合蛋白Max-U能特異性抑制MYC表達，減少腫瘤細胞的增殖。這些新型靶向藥物的應用將有希望提高DHL的治療療效。

目前，還沒有明確的DHL預后影響因素，基因異常、病理學分型、侵襲性的臨床特征、年齡等均可能與預后有關。Johnson等［25］研究顯示，DHL患者的OS僅為0.3年，與DLBCL患者的3年相比顯著降低。到目前為止，尚缺少單純就病理學分型對DHL患者預后分析的文獻報道。大多數DHL患者的IPI評分為中高危組或高危組。Akyurek等［22］在對IPI評分、臨床分期、不同基因異常進行多因素分析發現，IPI評分、MYC基因易位是促成患者OS低的獨立預后因素，其中IPI評分也是患者PFS降低的不良因素。Snuderl等［8］認為，ECOG PS≥2分也是MHL患者預后不良因素，經多因素分析還發現，年齡是影響患者預后的獨立危險因素，60歲以上患者比60歲及以下患者的風險高達2.7倍。另外，既往有DLBCL病史、無骨髓侵犯的DHL患者預后較好［25］。

綜上所述，目前對于DHL的診斷和治療仍然是一個巨大挑戰。FISH檢測是公認的診斷標準，而更加深入的研究DHL不良預后分子機制，發現篩選DHL的高危人群，建立標準的篩選流程是今后研究努力的方向。DHL最佳治療方案不明確，DA-EPOCH-R或許是迄今最普遍認可的化療方案，而分子靶向抑制劑聯合更有效的治療方案是未來的研究方向。

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（2016-03-10收稿）

（2016-05-04修回）

（編輯：孫喜佳校對：武斌）

Research progress on clinical pathology for double-hit diffuse large B-cell lymphoma

Juan LIU1，2，Gang XU2，Xiaoqing WANG2
Correspondence to：Gang XU；E-mail：xug0124@sina.com
1Zunyi Medical College，Zunyi 563000，China；2Department of Pathology，Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，China

AbstractDiffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）is a highly heterogeneous malignant tumor in lymphatic and hematopoietic systems. The majority of the DLBCL patients can be cured with standard chemotherapy，but around 30%to 40%of these patients can suffer from relapse and die from the disease.Double-hit lymphoma（DHL）is an unclassifiable tumor that mainly forms in DLBCL and B-cell lymphoma.The features of this tumor resemble those of DLBCL and Burkitt's lymphoma（BCLU），including short survival time，poor prognosis，and easy relapse.Given these unique characteristics，DHL has attracted much research attention over the years.Although BCLUs are more prone to DHL，DLBCL is the most common lymphoma in DHL.Accordingly，this review focuses on the epidemiology，clinical characteristics，diagnosis，molecular genetics，treatment，and prognosis of double-hit DLBCL.

Keywords：double-hit，DLBCL，molecular genetics，treatment，prognosis

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.281

作者單位：①遵義醫學院（貴州省遵義市563000）；②四川省醫學科學院四川省人民醫院病理科

通信作者：徐鋼xug0124@sina.com

作者簡介

劉娟專業方向為淋巴造血系統腫瘤臨床病理研究。

E-mail：djyliuj@163.com

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