曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療不能切除進展期胃癌的療效觀察

陳新平韓毓柴宇嘯王炳張怡曲興龍

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曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療不能切除進展期胃癌的療效觀察

陳新平1韓毓2柴宇嘯2王炳2張怡2曲興龍2

【摘要】目的 探討曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療不能切除進展期胃癌的療效。方法 選取我院2013年1月～2015年12月收治入院的不能切除的進展期胃癌患者40例作為研究對象，FISH法檢測40例晚期（IV期）胃癌患者Her-2基因均為擴增，按治療方法不同分為兩組：對照組20例，采用SOX新輔助化療治療，觀察組20例患者采用曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療。所有患者至少完成2周期治療，按照RECIST1.1標準進行療效評價，按WHO規定的抗癌藥物毒性反應分度評價不良反應。結果 觀察組總有效率為60.0%，對照組總有效率為35.0%，觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者有12例患者進行了手術，其中標準D2手術比例為83.3%（10/12），R0切除率為83.3%（10/12）。均高于對照組患者標準D2手術比例為57.1%（4/7），R0切除率為71.4%（5/7），且比較差異有統計學意義（χ2=6.027，4.128，P均＜0.05）；兩組患者治療后的不良反應均較輕，主要表現為I～II度的骨髓抑制、惡心、嘔吐、神經毒性。其中骨髓抑制26例（65.0%），惡心、嘔吐18例（45.0%），神經毒性19例（47.5%），腹瀉10例（25.0%），肝功能損害 7例（17.5%），心臟毒性1例（2.5%）。兩組患者不良反應比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。結論 曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療不能切除進展期胃癌是有效、安全可行的。

【關鍵詞】曲妥珠單抗；卡培他濱；奧沙利鉑；進展期胃癌

胃癌是世界上常見的惡性腫瘤之一。在我國，胃癌發病率在惡性腫瘤中居第3位，患者的5年生存率僅為20%左右［1］。大部分胃癌患者在診斷時已發展到了晚期，中位生存期不到1年，失去了手術機會，化療效果不明顯［2］。Her-2是一種磷酸化受體蛋白，系表皮生長因子受體家族成員之一，在許多惡性腫瘤中如乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和結直腸癌中常可檢測到Her-2基因的過度表達，它影響胃癌細胞的增殖、分化和浸潤轉移，在胃癌的發生、發展中起重要作用［3-4］。曲妥珠單抗是以Her-2為靶點的人源化單克隆抗體。近年來，曲妥珠單抗在晚期胃癌分子靶向治療中的應用已成為研究熱點［5］。筆者通過熒光原位雜交法（FISH）檢測胃癌Her-2基因擴增狀況，來評價曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療治療不能切除的進展期胃癌的效果，旨在為其臨床運用提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本文資料來自于我院2013年1月～2015年12月收治入院的不能切除的進展期胃癌患者40例作為研究對象，病理均證實為胃腺癌，其中低分化腺癌20例，中分化腺癌10例，黏液腺癌6例，印戒細胞癌4例。所有患者行血常規、生化、胸腹部CT、MRI、ECT等檢查以了解全身狀況及腫瘤轉移情況，FISH法檢測Her-2基因均為擴增（陽性），按治療方法不同分為兩組：對照組20例患者采用SOX新輔助化療治療，觀察組20例患者采用曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療。對照組患者男性14例，女性6例，年齡36～70歲，平均（59.85±8.24）歲；化療前腫瘤評估分期為ⅢB 14例，Ⅲc 6例。觀察組患者男性16例，女性4例；年齡33～70歲，平均（60.6±8.1）歲；治療前腫瘤評估分期為ⅢB 14例，Ⅲc 6例。兩組患者性別、年齡、病理分期等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組條件

（1）經病理證實為胃癌且無法行手術的進展期胃癌患者、Her-2/neu檢測3+或Her-2/neu檢測2+行Fish檢測+的患者。（2）未行抗腫瘤治療的初治患者。（3）愿意接受赫賽汀聯合SOX方案化療，患者知情同意；（4）18≤年齡≤70歲，男女不限。（5）無主要器官的功能障礙，具體指標：肝功能、腎功能正常。白細胞（WBC）≥4.0×109/L，中性粒細胞絕對值（ANC）≥2.0×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，血紅蛋白（HGB）≥100 g/L。（6）生活自理，KPS＞60分，預期生存期＞3個月。（7）無嚴重的藥物過敏史。（8）經醫院倫理委員會批準，患者和家屬知情同意。

1.3 排除標準

（1）妊娠、哺乳期婦女，或有生育能力但未采取避孕措施的患者。（2）嚴重感染。（3）主要器官功能衰竭，失代償的心、肺功能衰竭如充血性心力衰竭、有臨床癥狀的冠心病和藥物不能控制的心律失常。（4）不易控制的神經、精神障礙。（5）嚴重糖尿病。（6）有明顯出血傾向。（7）有其它惡性腫瘤（治愈的皮膚基底細胞癌和子宮頸原位癌除外）。（8）活動性肝炎、肝硬化患者。

1.4 治療方法

采用UICC-AJCC第七版TNM分期標準，入組患者人數每組20例，治療方法：曲妥珠單抗每3周1次的給藥方案，曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司產品）溶于0.9%氯化鈉溶液250 ml 靜脈滴注（90 min），初始負荷劑量為8 mg/kg，隨后6 mg/kg。首次輸注時間約為90 min。聯合SOX方案，奧沙利鉑（江蘇恒瑞制藥有限公司產品）130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注（2 h），每日1次，替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司生產，批號：H20080802）80 mg/m2，每日1次，每3周重復用藥。

1.5 觀察指標［6］

化療期間CT或MRI檢查腫瘤變化情況、血常規、肝腎功能、腫瘤標志物等變化情況。療效評價：根據RECIST1.1標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。客觀有效率（ORR）=完全緩解+部分緩解（CR+PR）。疾病控制率（DCR）為完全緩解、部分緩解和穩定（CR+PR+SD）。總有效=完全緩解+部分緩解。化療毒副作用：按WHO規定的抗癌藥物毒性反應分度，急性及亞急性標準分為0～Ⅳ度共5個級別，評價毒性反應。所有患者治療結束后每3個月隨訪1次，每6個月復查1次CT、胃鏡，共隨訪6個月。每2個周期化療后行胃鏡及影像學檢查（CT、MRI）了解病灶大小判斷療效，達到CR或PR的患者，均于1個月后全面復查確認療效。

1.6 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件進行分析，按（均數±標準差）表示，采用成組t檢驗進行差異分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義，P＜0.01為差異有非常顯著性統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效評價

觀察組總有效率為60.0%，對照組總有效率為35.0%，觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。觀察組患者有12例患者進行了手術，其中標準D2手術比例為83.3% （10/12），R0切除率為83.3%（10/12）。均高于對照組患者標準D2手術比例為57.1%（4/7），R0切除率為71.4%（5/7），且比較差異有統計學意義（χ2=6.027，4.128，P均＜0.05）。

表1 兩組患者臨床療效評價

2.2 兩組不良反應比較

兩組患者治療后的不良反應均較輕，主要表現為 I～II度的骨髓抑制、惡心、嘔吐、神經毒性。其中骨髓抑制26例（65.0%），惡心、嘔吐18例（45.0%），神經毒性19例（47.5%），腹瀉10例（25.0%），肝功能損害7例（17.5%），心臟毒性1例（2.5%）。兩組患者不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者不良反應比較

3 討論

胃癌是常見的惡性腫瘤，全世界每年估計約有70萬人死于胃癌，是第二位常見的腫瘤死亡原因。中國的胃癌發病人數占全世界發病總數的42%。在我國，每年新確診患者達30萬，其中2/3為進展期胃癌，死亡人數26萬/年，死亡率接近25/10萬［7-8］。嚴重威脅著人們的健康，給家庭、社會造成很大的影響，提高進展期胃癌的治療效果成為臨床亟待解決的問題。雖然近年來，人們對胃癌的臨床和基礎研究投入了大量的財力和物力，但其5年生存率未見顯著改善。國內文獻報道，胃癌淋巴結轉移率高達50%～75%，多數患者就診時，腫瘤已經處于進展期胃癌（III、IV期），也稱中、晚期胃癌［9-10］。很多患者確診時已失去了手術機會，如何將失去手術根治機會的進展期胃癌轉化為能夠手術根治性切除，是胃腫瘤醫生近年來研究的課題。隨著胃癌分子生物學研究的不斷深入，胃癌的分子靶向治療逐漸成為研究的熱點。曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀，Herceptin）聯合化療SOX（替吉奧、奧沙利鉑）方案用于術前分期為不能手術的進展期胃癌（III、IV）的化學治療，針對VEGF靶點，達到抑制胃癌細胞增值、轉移的目的，從而減輕腫瘤負荷， 減輕組織反應性水腫， 使腫瘤縮小臨床分期降低，進而達腫瘤的R0切除［11-14］。

近年有一些研究嘗試探索曲妥珠單抗與奧沙利鉑+卡培他濱方案或多西他賽+卡培他濱方案聯合用于Her-2陽性轉移性胃癌或胃食管連接部腺癌的治療，但目前暫時還無結果［15］。基于順鉑的消化道反應比較明顯，本研究探討曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療不能切除進展期胃癌的療效。結果顯示觀察組總有效率為60.0%，對照組總有效率為35.0%，觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者有12例患者進行了手術，其中標準D2手術比例為83.3%（10/12），R0切除率為83.3%（10/12）。均高于對照組患者標準D2手術比例為57.1%（4/7），R0切除率為71.4%（5/7），且比較差異有統計學意義（χ2=6.027，4.128，P均＞0.05）；提示曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療不能切除進展期胃癌是有效、安全可行的。綜上所述，不能切除進展期胃癌的行曲妥珠單抗聯合SOX新輔助化療方案治療不僅是可耐受的、有效的治療方法，同時未增加手術風險及術后并發癥，還可以降低腫瘤分期，從而提高無殘存腫瘤（D2/R0）手術切除率，顯著提高病理緩解率，具有提高胃癌預后的優勢。

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【中圖分類號】R735

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9308（2016）15-0149-03

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.15.099

基金項目：上海市閔行區自然科學研究課題資助項目（項目編號：2014MHZ022）

作者單位：1 上海博愛醫院外科，上海 200031；2 復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院腫瘤外科，上海 200240

通訊作者：曲興龍 ，E-mail：：quxl681@163.com

Efficacy of Trastuzumab Combined With SOX Neoadjuvant Chemotherapy for Unresectable Advanced Gastric Cance

CHEN Xinping1HAN Yu2CHAI Yuxiao2WANG Bing2ZHANG Yi2QU Xinglong2
1 Department of Surgery， Shanghai Humanitarian Hospital，Shanghai 200031， China， 2 Department of Surgical Oncology， Tumor Hospital Affiliated to Fudan University Minhang Branch， Shanghai 200240， China

［Abstract］Objective To investigate trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy in the treatment of unresectable efficacy of advanced gastric cancer. Methods In our hospital from January 2013 to December 2015 in patients with advanced gastric cancer were treated unresectable admitted 40 patients as research subjects， FISH detected 40 cases of advanced （IV stage） patients with gastric cancer gene Her-2 were amplified ， according to the different treatment methods are divided into two groups: a control group of 20 patients， the use of SOX neoadjuvant chemotherapy treatment， observation group， 20 patients were treated with trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy. All patients completed at least two cycles of treatment，according to RECIST1.1 standards for efficacy evaluation， according to WHO toxicity of anticancer drugs prescribed reaction indexing evaluation of adverse reactions. Results The total effective rate was 60.0% in the control group， the total effective rate was 35.0%， the observation group than the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）， the observation group， 12 patients underwent surgery， wherein the ratio of the standard D2surgery 83.3% （10/12）， R0resection rate was 83.3% （10/12）. Were higher proportion of patients with standard D2surgery was 57.1% （4/7）， R0resection rate was 71.4% （5/7）， and the difference was statistically significant （χ2=6.027， 4.128，P ＜0.05） ， two groups of patients after adverse reactions were mild，mainly as I～II degree of bone marrow suppression， nausea， vomiting，and neurotoxicity. Wherein myelosuppression 26 cases （65.0%）， nausea，vomiting， 18 cases （45.0%）， neurotoxicity 19 cases （47.5%）， diarrhea in 10 cases （25.0%）， liver dysfunction 7 cases （17.5%）， cardiac toxicity 1 case （2.5%）. Two groups of patients adverse reactions was no significant difference （P＞0.05）. Conclusion Trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy for unresectable advanced gastric cancer is effective， safe and feasible.

［Key words］Trastuzumab， Capecitabine， Oxaliplatin， Advanced gastric cancer