吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平的影響

陳紅梅，李洪彬，邱谷，戴士榮，湯永新

(江蘇南通市第二人民醫(yī)院，a 內(nèi)分泌科,b 檢驗(yàn)科,c醫(yī)務(wù)科,226002)

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·論著·

吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平的影響

陳紅梅a，李洪彬a，邱谷b，戴士榮b，湯永新c

(江蘇南通市第二人民醫(yī)院，a 內(nèi)分泌科,b 檢驗(yàn)科,c醫(yī)務(wù)科,226002)

[摘要]目的觀察吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病(T2DM)患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)水平的影響。方法 60例初發(fā)T2DM(A組)患者隨機(jī)分二組，30例予二甲雙胍(A1組)和30例予吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍(A2組)治療12周，30例正常體檢者為對(duì)照組(B組)。觀察兩組治療前后空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、RBP4、血脂、空腹胰島素(FIns)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、Homeβ細(xì)胞功能指數(shù)(HBCI)的變化。結(jié)果 (1)A組血清RBP4水平明顯高于B組(P<0.05)；(2)A1組和A2組治療后FPG、HbAlc、FIns、RBP4、HOMA-IR、BMI、WHR、低密度膽固醇(LDL-C)均明顯低于治療前(P<0.05)。A2組血清RBP4、HOMA-IR和LDL-C更低于A1組(P<0.05)。A1組、A2組治療后HBCI均明顯高于治療前(P<0.05)，兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮可更有效降低血清RBP4，更好發(fā)揮降血糖，改善胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的療效。

[關(guān)鍵詞]糖尿病,2型；視黃醇結(jié)合蛋白質(zhì)類;二甲雙胍；噻唑烷二酮類

血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是新型脂肪因子，與IR有關(guān)。Yang等[1]證實(shí)脂肪組織RBP4表達(dá)和分泌與血糖升高和胰島素(Ins)敏感性密切相關(guān)。在肥胖或2型糖尿病患者，脂肪細(xì)胞糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(glut4)表達(dá)減少，同時(shí)RBP4表達(dá)和分泌到血液中增多。這種增多削弱骨骼肌Ins信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并促進(jìn)肝糖原異生，導(dǎo)致血糖升高[1]。本研究旨在分析血清RBP4與T2DM發(fā)病關(guān)系及觀察吡格列酮、二甲雙胍對(duì)初診T2DM患者血清RBP4水平的影響，探討其治療機(jī)制。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2009年8月至2014年8月南通市第二人民醫(yī)院門診、住院新診2型糖尿病患者60例且無(wú)心肺、肝腎疾病及急慢性并發(fā)癥，高血壓者服用降壓藥在140/90 mm Hg以下，符合1997年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男34例，女26例；年齡42～66歲。采用隨機(jī)區(qū)組分為常規(guī)治療組(A1組)30例，男17例，女13例，年齡(54.1±7.5)歲，予(齊魯制藥有限公司產(chǎn))二甲雙胍 500 mg，3 次/天，連用12周；吡格列酮(江蘇德源藥業(yè)有限公司產(chǎn))聯(lián)合二甲雙胍治療組(A2組)30例，男17例，女13例，年齡(53.8±6.4)歲，予二甲雙胍500 mg，3 次/天，同時(shí)予吡格列酮15 mg，1 次/天，連用12 周；30例健康體檢者為對(duì)照組(B組)，男17例，女13例，年齡(54.0±5.4)歲。三組在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP),舒張壓(DBP)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，研究方案經(jīng)江蘇南通市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法測(cè)定二組治療前、后的血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、空腹血糖(FBG)、血脂、空腹胰島素(FIns)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、RBP4水平等。以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)作為評(píng)估IR程度指標(biāo)，根據(jù)公式計(jì)算BMI、腰臀比(WHR)、HOMA-IR,BMI=體質(zhì)量(kg) /身高 (m)2,WHR=腰圍/臀圍，HOMA-IR=FIns/22.5e-lnFPG，HOMA-β細(xì)胞功能胰島素分泌指數(shù)(HBCI)=20×FIns/(FPG-3.5)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件統(tǒng)計(jì)分析,采用t檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

A1組治療前RBP4含量為(13.59±4.20)mg/L，A2組RBP4含量為(13.61±4.37) mg/L，明顯高于B組[(9.73±2.50)mg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A1組與B組：t=-10.08，P<0.05；A2組與B組：t=-9.25 ,P<0.05)，見(jiàn)表1。

治療12周后A1、A2組FBG、HbA1c、FIns、RBP4、HOMA-IR、BMI、WHR、LDL-C均低于治療前(P<0.05)。A2組降低RBP4、HOMA-IR、LDL-C更優(yōu)于A1組(P<0.05)。具體指標(biāo)比較情況見(jiàn)表1。

3討論

RBP4是由肝臟分泌的脂肪因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均已證實(shí)血清RBP4水平的增加能夠降低Ins敏感性，改變葡萄糖的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[2-4]。檢測(cè)血清RBP4可以成為評(píng)估T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[5-7]。Yang等[1]的研究提示RBP4可能直接誘導(dǎo)磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表達(dá)，增加肝糖輸出，限制肌肉的糖攝取，從而導(dǎo)致全身性的胰島素抵抗(IR)。本研究結(jié)果顯示初診T2DM患者，血RBP4水平和HOMAL-IR明顯高于正常組，提示血清RBP4與IR有關(guān)，降低血清RBP4水平可能有助改善IR和血糖穩(wěn)態(tài)。

表1　各組治療前、后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的變化±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與A1組治療后比較，bP<0.05；治療前與B組比較，cP<0.05

吡格列酮是噻唑烷二酮(TZDs)類藥物,主要通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖物受體(PPAR) ,來(lái)調(diào)節(jié)某些與葡萄糖和脂肪酸代謝有關(guān)的Ins反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄[8]?；A(chǔ)研究顯示吡格列酮尚具有抗炎作用,可以降低IR相關(guān)的代謝指標(biāo)。二甲雙胍是發(fā)現(xiàn)較早的雙胍類降糖藥，有增加外周組織對(duì)糖的攝取和利用、減少肝糖生成率、減輕體質(zhì)量、增加Ins受體的數(shù)量和親和力、強(qiáng)化細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能的作用，從而減輕IR[9-12]。兩種藥物聯(lián)合使用時(shí),在降血糖、調(diào)血脂、降低Ins方面可產(chǎn)生協(xié)同作用[13]。本研究結(jié)果顯示2組治療后FPG、HbAlc、FIns、RBP4、HOMA-IR、BMI、WHR、LDL-C，HBCI均明顯改善，但A2組降低RBP4、HOMA-IR、LDL-C更優(yōu)于A1組，提示吡格列酮、二甲雙胍可能降低血RBP4水平，改善IR和β細(xì)胞功能，推測(cè)二類藥物改善IR的機(jī)制可能與其降低水平血RBP4水平有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：A2組降低RBP4、HOMA-IR、LDL-C更優(yōu)于A1組，HBCI治療后二組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物聯(lián)合后改善IR優(yōu)于單獨(dú)一種二甲雙胍藥物，改善β細(xì)胞功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與A2組治療后TC、TG降低，HDL-C的升高，明顯優(yōu)于A1組有關(guān)。余葉蓉等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)，服用吡格列酮的T2DM患者TG下降了16%，HDL-C升高了30%，血中游離脂肪酸下降了10.2%，說(shuō)明吡格列酮除具有降血糖的作用外，還具有緩解T2DM患者脂肪代謝紊亂的作用。另Yang 等[1]報(bào)道TZDs類藥物能降低敲除脂肪組織Glut4 的IR鼠體內(nèi)的RBP4水平,PPAR激活后產(chǎn)生生物效應(yīng)其中之一: 增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的表達(dá),使其向細(xì)胞表面移動(dòng),活性增加,導(dǎo)致葡萄糖攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)增加，因此考慮吡咯列酮降低RBP4的機(jī)制是直接通過(guò)增加Glut4,反饋抑制了RBP4 的分泌。

本研究初步結(jié)果顯示二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮可更加明顯地降低血清RBP4，改善胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能，更好地控制血糖，血清RBP4的降低可能與胰島素抵抗和B細(xì)胞功能的改善有關(guān)，進(jìn)一步可擴(kuò)大樣本并探討其機(jī)制。

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基金項(xiàng)目：江蘇省南通市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(S8006)。

作者簡(jiǎn)介：陳紅梅，主任醫(yī)師，Email：luzw666@163.com

中圖分類號(hào):R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.04.010

(收稿日期：2015-10-10)

Effect of pioglitazone combined with metformin on serum retinol-binding protein 4 (RBP4) in patients with newly diagnosed type 2 diabetes

ChenHongmei*,LiHongbing,QiuGu，DaiShirong,TangYongxin

(*DepartmentofEndocrinology,SecondPeople'sHospitalofNantong,Nantong226002,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effects of pioglitazone combined with metformin on serum RBP4 level in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus(T2DM)and examine the relationship between RBP4 and T2DM,and the treatment mechanism of medicine.MethodsSixty patients with newly-diagnosed T2DM (A group) were randomly divided into two groups,30 cases were treated with metformin(A1 group),30 cases were treated with pioglitazone and metformin(A2 group) for 12 weeks，30 health examination clients were selected as control(B group).Fasting plasma glucose(FBG) ,glycosylated hemoglobin (HbAlc) ,RBP4,blood fat,fasting plasma insulin(FIns),the body mass index (BMI)，the waist-hip-ratio(WHR) andHOMA-insulin resistance index (HOMA-IR),Homeβcell function index(HBCI) before the treatment.Results(1)The serum RBP4 level of A groupwas higher than B group(P<0.05).(2) After the treatment,the FPG，HbAlc，F(xiàn)Ins，RBP4，HOMA-IR，BMI，WHR，Low density lipoproteincholesterol (LDL-C) were significantly decreased in A1 and A2 groups (P<0.05),and the effect of the A2 group was superior to that in the A1 group.HBCI was significantly increased compard with that befor treatment(P<0.05)，there were no statistical differences betweentwo groupsafter treatment(P>0.05).ConclusionsThe combined treatment with metformin and pioglitazone can decrease plasma glucose level and improve IR and β-cell function better.

[Key words]Diabetes Mellitus,Type 2；Retinol-binding proteins;Metformin；Thiazolidinediones