硅氧烷硫化體系對藥用氯化丁基橡膠塞性能的影響

代高峰，黃環宇，劉民英，趙清香，梁明偉

（1.鄭州翱翔醫藥科技股份有限公司，河南 登封 452483；2.鄭州大學，河南 鄭州 450001）

藥用丁基橡膠（IIR）膠塞由于具有較好的氣密性、耐熱性、耐酸堿性、化學惰性和較高的內在潔凈度等特點[1-3]，很快取代了天然橡膠（NR）膠塞用于醫藥包裝領域。國外早在20世紀六七十年代就實現了藥用膠塞的丁基化，我國也于21世紀初完成了藥用膠塞的丁基化[4-5]。如今世界上90%以上的藥用膠塞是以IIR為基材生產的。因此，藥用膠塞的丁基化已成為全球性不可逆轉的趨勢。

我國使用藥用IIR膠塞已有10余年的歷史，所生產的藥用IIR膠塞能夠滿足普通藥品的包裝需求，但還不能滿足一些敏感藥劑，如頭孢粉針制劑、酸堿性較強制劑等相容性的要求。據報道，IIR膠塞與頭孢菌素的相容性較差是造成頭孢曲松鈉等頭孢類產品在有效期內澄清度不合格的主因[6]。國家藥監部門對此高度重視，下發了《關于進一步加強使用丁基膠塞的頭孢類注射劑監督管理的通知》，中國醫藥包裝協會也下發了關于督促加強藥用IIR膠塞質量管理的文件。IIR膠塞與藥物相容性差是由從IIR膠塞中遷移到藥品中的可提取物與浸出物造成的。因此有必要開發特殊的無鋅無硫的硫化體系，以便從根本上避免和減少藥用IIR膠塞中的可提取物與浸出物，特別是影響藥品相容性的可提取物與浸出物，這也是醫藥和藥品包裝材料行業研究的熱點和前沿課題。

本工作采用以γ-氨乙基-氨丙基-三乙氧基硅烷為硫化劑的無鋅無硫硫化體系制備氯化丁基橡膠（CIIR）膠塞，研究硅氧烷硫化體系的硫化機理及其對CIIR膠料硫化特性、CIIR膠塞提取液澄清度以及CIIR膠塞與頭孢類藥品相容性的影響。

1 實驗

1.1 主要原材料

CIIR，牌號Exxon Chlorobutyl 1066，埃克森美孚化工公司產品；γ-氨乙基-氨丙基-三乙氧基硅烷，南京裕德恒精細化工有限公司產品；頭孢曲松鈉和注射用頭孢替安，福南京海晨藥業股份有限公司產品；普通CIIR膠塞和覆聚四氟乙烯膜CIIR膠塞，規格為20-B，鄭州翱翔醫藥科技股份有限公司產品；進口CIIR膠塞，美國西氏公司產品。

1.2 主要設備和儀器

S（X）K-160A型開煉機，上海橡膠機械廠產品；TCY-V-22-2-S-PCD型模壓成型機，東毓油壓機械股份有限公司產品；UR2010-SD型無轉子硫化儀，中國臺灣優肯科技股份有限公司產品；GT-7001-F2-PC型微電腦拉力機，中國臺灣高鐵科技股份有限公司產品；WQF-510A型傅里葉轉換紅外光譜儀，北京瑞利分析儀器有限公司產品；SHH-250SD型藥品穩定性試驗箱，重慶永生實驗儀器廠產品。

1.3 試樣制備

1.3.1 CIIR膠塞

基本配方：CIIR 100，炭黑 0.3，煅燒高嶺土 80，鈦白粉 4，活性劑 3，硫化劑 變量。

CIIR膠塞的制備：按照配方要求稱取配合料在開煉機上進行混煉，用無轉子硫化儀測定膠料的t90，根據t90在模壓成型機上進行硫化，然后除邊清洗包裝備用。

1.3.2 CIIR膠塞提取液

取質量約為20 g的CIIR膠塞若干個，放在燒杯中，加入10倍于CIIR膠塞質量的純化水浸沒，煮沸5 min，然后放冷，用純化水沖洗，每次用10倍于CIIR膠塞質量的純化水，共沖洗5次。移置于500 mL錐形瓶中，加10倍于CIIR膠塞質量的純化水，置高壓滅菌器中，在30～50 min內升溫至（121±2）℃，保持60 min，于20～30 min內冷卻至室溫，移出，即得供試品提取溶液；并同時制備空白對照溶液。供試品提取溶液和空白對照溶液均需放置24 h后才能觀察試驗液的澄清度。

1.4 性能測試

1.4.1 硅氧烷的交聯結構

采用傅里葉轉換紅外光譜儀（ATR法）進行測試分析，在4 000～500 cm-1范圍內掃描，掃描次數為32，分辨率為4 cm-1，得到CIIR和用硅氧烷硫化的CIIR膠塞的衰減全反射紅外光譜。

1.4.2 硫化特性

采用無轉子硫化儀測試，測試條件為：溫度185 ℃，時間 15 min。

1.4.3 CIIR膠塞提取液的澄清度

采用YB-Ⅱ型澄明度檢測儀觀察CIIR膠塞提取液的澄清度，并與標準澄清液進行對比。

1.4.4 CIIR膠塞與藥品的相容性

藥瓶為潔凈的玻璃瓶，并與CIIR膠塞相匹配；藥粉為生產廠家直接提供的抗生素，每瓶裝量為0.5 g；藥瓶放置在溫度為60 ℃的藥品恒溫穩定性試驗箱中；藥瓶倒立（使藥粉與膠塞充分接觸）置于恒溫箱中，時間為10 d；取出并冷卻至室溫，且每瓶注入5 mL純水；用標準澄清液與藥液相進行對比。

2 結果與討論

2.1 硅氧烷硫化CIIR的機理

CIIR和用硅氧烷硫化的CIIR膠塞的紅外光譜如圖1所示。

圖1 CIIR和CIIR膠塞的紅外光譜

從圖1可見，與CIIR相比，CIIR膠塞在3 445 cm-1處有一寬譜帶，1 089 cm-1處有一吸收峰。3 445 cm-1處的寬譜帶與—NH—的伸縮振動有關，也可能與氫鍵鍵合的—Si—OH有關；1 089 cm-1處的吸收峰與—Si—O—Si—有關[6]。這說明硅氧烷硫化的CIIR膠塞存在著—NH—和—Si—O—Si—結構。由此可見，硅氧烷硫化CIIR的機理是硅氧烷中氨基（—NH2）與CIIR中氯原子發生烷基化反應，硅氧鍵[—Si（OC2H5）3]發生水解縮合反應，從而形成碳氮和硅氧交聯鍵。

硅氧烷硫化CIIR的機理如圖2所示。

圖2 硅氧烷硫化CIIR的機理

2.2 硅氧烷用量對CIIR膠料硫化特性的影響

由于硫和氧化鋅對CIIR膠塞質量有不良影響[7-9]，因此采用以硅氧烷為硫化劑的無鋅無硫的硅氧烷硫化體系能從根本上避免和減少CIIR膠塞中的可提取物與浸出物。

硫化劑用量對CIIR膠料硫化特性的影響如表1所示。

從表1可以看出：隨著硫化劑用量的增大，膠料的硫化程度明顯增大，硫化速度加快，ts2和t90縮短；當硫化劑用量為1.5和2份時，硫化程度幾乎不變；當硫化劑用量為2.5份以上時其硫化程度又逐漸增大。這一點與聚合物材料的應力屈服現象類似，但機理完全不同。

表1 硫化劑用量對CIIR膠料硫化特性的影響

這種現象的機理可能是：作為硫化劑的硅氧烷可以視為一種烷基化劑，能夠通過烷基化反應與CIIR中的氯原子作用，從而交聯CIIR。另一方面，硅氧烷也可以作為偶聯劑與無機物高嶺土反應[10]。因此當硅氧烷用量較小時就不可能生成最多的交聯鍵，當硫化劑達到一定用量時，CIIR中的氯原子已反應完畢，交聯密度也“暫時”達到最大，此時的硫化程度幾乎不變。再增大硫化劑的用量，則過量的硫化劑與無機物高嶺土反應而使模量增加，此時硫化程度明顯增大。這也從另一方面證明了硅氧烷硫化CIIR的機理是烷基化反應和水解縮合反應。

但是，如果硅氧烷用量太大，硅氧烷中可能只有一個氨基參與交聯反應，這樣也會增加CIIR膠塞中的可提取物與浸出物。這種推斷也可通過測定CIIR膠塞提取液的澄清度得到證實。因此恰當地控制硅氧烷的用量是采用此硫化體系硫化CIIR的關鍵。

2.3 硫化劑用量對CIIR膠塞提取液澄清度的影響

CIIR膠塞在生產過程中必須加入多種化學助劑，而且還需要經過高溫硫化過程，因而不可避免地會在膠塞內殘存一些未被化學鍵合的反應剩余物以及一些不參與反應的物質、熱分解產物和硫化生成物，這些物質大多數是有機物。在高溫滅菌（一般滅菌條件為121 ℃滅菌30或60 min）時，這些物質也是CIIR膠塞中可提取物與浸出物的一種或幾種，其不可避免地會遷移到膠塞表面。這些有機物不溶于水，從而使萃取液渾濁。因此可以通過測定CIIR膠塞高溫萃取液的澄清度（也稱濁度）來評價CIIR膠塞配方的合理性。

硫化劑用量對CIIR膠塞提取液澄清度的影響如圖3所示。

圖3 硫化劑用量對CIIR膠塞提取液澄清度的影響

從圖3可以看出，隨著硫化劑用量的增大，CIIR膠塞提取液的濁度先由大變小，然后再由小變大。當硫化劑用量為2份時，CIIR膠塞提取液的濁度最小（小于0.5級）；當硫化劑用量為1.5份時，CIIR膠塞提取液的濁度較小（小于0.5級）；不加硫化劑時，CIIR膠塞提取液的濁度最大（大于2級）；當硫化劑用量為3和4份時，CIIR膠塞提取液的濁度基本相當，且均較大（大于1級并小于2級）。

通過上述CIIR膠塞提取液澄清度的對比可以發現，硅氧烷存在一個最佳用量，多用、少用或不用均會使CIIR膠塞提取液的濁度變大；硅氧烷可明顯減小CIIR膠塞提取液的濁度，這也證實了過量的硅氧烷也會增加CIIR膠塞中的可提取物與浸出物。

2.4 硅氧烷硫化的CIIR膠塞對藥品相容性的影響

注射用頭孢替安和頭孢曲松鈉分別為第2代和第3代頭孢菌素類抗生素，國內CIIR膠塞能滿足注射用頭孢曲松鈉相容性的要求，但是還不能滿足注射用頭孢替安相容性的要求，其所用的CIIR膠塞都是覆膜CIIR膠塞或進口CIIR膠塞，因此用這兩個藥品來評價硅氧烷硫化的CIIR膠塞質量。藥品與CIIR膠塞的高溫加速相容性試驗條件和結果如表2所示[11]。

從表2可以看出，硅氧烷硫化的CIIR膠塞能夠滿足注射用頭孢替安和頭孢曲松鈉相容性的要求，優于普通CIIR膠塞，與覆膜CIIR膠塞和進口CIIR膠塞相當。因此用硅氧烷硫化的CIIR膠塞可以替代價格昂貴、工藝復雜的覆膜CIIR膠塞和進口CIIR膠塞。

表2 硅氧烷硫化CIIR膠塞對頭孢菌素相容性的影響

3 結論

（1）硅氧烷硫化體系是CIIR有效的無鋅無硫硫化體系。

（2）采用硅氧烷硫化CIIR時有一個最佳用量，當硅氧烷用量為2份時，CIIR膠塞中的可提取物與浸出物最少，膠塞提取液的濁度最小。

（3）用硅氧烷硫化的CIIR膠塞能夠滿足注射用頭孢替安和頭孢曲松鈉相容性的要求，達到了覆膜CIIR膠塞和進口CIIR膠塞的水平，可以替代價格昂貴、工藝復雜的覆膜CIIR膠塞和進口CIIR膠塞使用。