老鸛草素藥理研究進展

李倩 買吾拉江?阿不都熱衣木 徐芳 宋敏 趙軍 吉騰飛

摘要：多酚類化合物老鸛草素廣泛分布于老鸛草、葉下珠和睡蓮花等植物中，具有抗氧化、抗輻射、抗腫瘤和抗病毒等多種藥理作用。本文綜述了近年來老鸛草素在藥理方面的國內外研究進展，以期為其進一步開發提供依據。

關鍵詞：老鸛草素；藥理作用；作用機制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.034

中圖分類號：R285.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）08-0125-04

老鸛草素（Geraniin）是老鸛草、葉下珠、睡蓮花等藥用植物中的主要活性成分，具有抗氧化、抗腫瘤、抗病毒及抗輻射等多種生物活性[1-3]。老鸛草素為淡黃色柱狀結晶，屬于可水解鞣質中的鞣花鞣質，其分子式為C41H28O27，易溶于水及甲醇、乙醇等極性大的有機溶媒[4-5]。茲就近年老鸛草素的藥理作用研究進行綜述，以期為進一步研究開發提供依據。

1 藥理研究

1.1 抗氧化和抗炎

老鸛草素具有顯著的1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH·）、羥基自由基（OH·）、超氧自由基（O2-·）和一氧化氮自由基（NO·）清除能力，且活性高于柯

里拉京和沒食子酸[6-7]。研究還顯示其較強的過氧化氫自由基清除能力，并具有較好的細胞保護作用，對過氧乙酸鹽和過氧化氫自由基誘導的細胞凋亡有抑制作用[8]。此外，老鸛草素能抑制腺苷二磷酸（ADP）和抗壞血酸誘發的線粒體脂質過氧化作用，同時也能抑制ADP和還原型輔酶Ⅱ誘發的微粒體脂質過氧化作用，并能降低血清膽固醇及天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶水平，發揮肝臟的保護作用；進一步研究顯示其降解產物也具有抑制脂質過氧化及抗肝損傷的作用[9]。Londhe等[10]研究發現，葉下珠老鸛草素對酒精誘導的小鼠肝細胞毒性有抑制作用，其機制是通過抗氧化作用減少生物大分子的氧化性損傷及調節凋亡基因Bax/Bcl-2的表達而發揮藥效。研究顯示，富含老鸛草素的老鸛草口服液對慢性乙型肝炎有較好的治療作用[11]。Nakanishi等[12]進一步研究發現，老鶴草中老鸛草素保肝作用的可能機制是通過抑制藥物代謝酶而抑制自由基的產生、降低膽固醇以及恢復肝細胞內過氧化物歧化酶（SOD）水平等。

1.2 抗輻射

γ輻射可導致DNA損傷，增殖干細胞和外周免疫細胞的凋亡，繼而導致腸隱窩組織和淋巴系統的破壞。通過抑制γ輻射誘導的DNA損傷和細胞凋亡，老鸛草素可使損傷小鼠脾細胞和空腸黏膜細胞的功能得到恢復。其機制是通過促進細胞增殖、改善DNA損傷、減少細胞色素p53和凋亡蛋白Bax表達水平以及增加抗凋亡基因Bcl-2水平而發揮作用[13]。此外，老鸛草素還能顯著降低γ-輻射誘導的細胞內活性氧水平，恢復被γ-輻射降低的SOD和過氧化氫酶的活性，即老鸛草素可通過提高抗氧化酶活性和減弱細胞損傷來防治細胞對抗輻射誘導的氧化應激[14]。此外，老鸛草素還能有效抑制線粒體脂質過氧化和蛋白質氧化，并可抑制γ輻射誘導的pBR322質粒DNA單鏈斷裂[15]。

1.3 抗病毒

人類腸道病毒（Ev71）感染可引起6歲以下兒童患手足口病。有學者研究了老鸛草素在體內和體外抗Ev71的效果，表明老鸛草素能有效抑制橫紋肌肉瘤細胞內Ev71病毒的復制。此外，服用老鸛草素后，Ev71感染小鼠的臨床癥狀得到緩解，病毒在肌肉組織中的復制得到抑制，且小鼠死亡率明顯降低[16]。從野老鸛草、天竺葵等植物中分離得到的老鸛草素，可顯著抑制乙肝表面抗原和乙肝病毒e抗原的分泌[17-18]。從葉下珠提取的老鸛草素能顯著抑制單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）的感染，且抗病毒濃度對宿主細胞無毒性作用[19]。此外，老鸛草素還是有效的抗人類免疫缺陷病毒的活性物質[20]。

1.4 抗骨質疏松

老鸛草素對維甲酸致大鼠骨質疏松癥有對抗作用。與模型組比較，老鸛草素組的卵巢指數高，骨鈣增高，骨小梁較密集，骨小梁間隙面積小，骨小梁表面積大；老鸛草素在降低血清堿性磷酸酶同時，升高血清鈣水平，并呈濃度依賴性減少體外培養的抗酒石酸酸性磷酸酶染色陽性的成熟破骨細胞數目[21]。進一步研究發現，老鸛草素抗骨質疏松癥作用的機制可能與老鸛草素明顯抑制體外培養破骨細胞的生成、下調破骨細胞中碳酸酐酶Ⅱ蛋白的表達有關[22]。此外，老鸛草素還可在體外明顯抑制破骨細胞的骨吸收功能，其機制很可能與基質金屬蛋白酶-9和mRNA蛋白表達下調密切相關[23]。HE B等[24]從體外實驗結果發現，老鸛草素能減少培養中成熟破骨細胞和預破骨細胞的數量，降低了破骨細胞融合指數和有效抑制吸收區和吸收坑。磨損顆粒誘導的破骨細胞生成及骨質溶解可導致廣泛骨質侵蝕，繼而引起假體失效。老鸛草素可抑制破骨細胞分化因子誘導的破骨細胞生成，并呈劑量濃度依賴關系，其機制是通過抑制破骨細胞分化因子誘導的核因子-κB（NF-κB）和細胞外調節蛋白激酶信號傳導途徑和抑制破骨細胞轉錄因子NFATc1和c-Fos基因表達而損傷破骨細胞的分化。老鸛草素體外實驗顯示抑制了破骨細胞的分化，而體內實驗則抑制了Ti粒子誘導的骨質溶解。表明老鸛草素是治療磨損顆粒導致假體失效的潛在化合物[25]。

1.5 抗腫瘤

老鸛草素能顯著抑制人肺癌細胞A549增殖，并呈時間劑量依賴關系，其機制是該化合物能阻滯細胞循環S相，誘導活性氧堆積，增加線粒體膜電位受損細胞數量[26]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在腫瘤形成過程發揮重要作用。天然多酚類成分對細胞TNF-α釋放有較好抑制作用，柯里拉京、老鸛草素和表兒茶素沒食子酸IC50值分別為76、43、26 mmol/L[27]。此外，在兩階段小鼠皮膚腫瘤形成試驗中，老鸛草素能夠抑制岡田酸刺激腫瘤的形成[28]。

有報道，利用脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞RAW264.7，研究了多酚類化合物對NF-κB活性的抑制作用。結果老鸛草素能阻斷質蛋白NF-κB磷酸化，抑制NF-κB活性，抑制活化的巨噬細胞中誘導型一氧化氮合成酶的增加。說明老鸛草素可通過蛋白激酶活性的抑制，阻滯NF-κB的活性而發揮抗炎和癌癥預防作用[29]。老鸛草素誘導的調亡與黏附斑激酶（FAK）表達密切相關，其機制是通過影響caspase-3對FAK調節而引發腫瘤細胞凋亡。免疫印跡分析結果顯示，老鸛草素可誘導細胞凋亡和Fas配體蛋白表達、caspase-8活化、Bid基因清除及線粒體中細胞色素c釋放。通過溶蛋白性裂解，老鸛草素以時間和劑量依賴的方式，可誘導caspase-3活性[30]。老鸛草素誘導的細胞凋亡是該化合物腫瘤化學預防的重要機制。除正常細胞，分子伴侶熱休克蛋白90（Hsp90）鍵合了大量能促進癌細胞生長或生存的受體蛋白。老鸛草素對Hsp90α有較好的鍵合能力，能顯著抑制Hsp90α ATP酶活性，其抑制效果接近于坦螺旋霉素（17AAG）。此外，老鸛草素還能抑制HeLa細胞的活力，引起細胞循環G2/M相的停滯。不同劑量的老鸛草素使受體蛋白c-Raf、pAk和表皮生長因子受體表達水平強烈衰減。同時，老鸛草素對正常細胞不會產生明顯的細胞毒性[31]。

1.6 其他

老鸛草素還具有降血壓[32-33]、鎮痛[34]、保護胃黏膜[35-36]和促進傷口愈合[37]等作用。研究顯示，老鸛草素對皮膚成纖維細胞和角質細胞的刺激活性，可引起細胞增殖增強、形成屏障和胞外基質蛋白形成。5～10 μmol/L老鸛草素刺激皮膚成纖維細胞合成膠原蛋白，105 μmol/L老鸛草素顯著刺激角質細胞分化。說明富含老鸛草素的提取物可促進皮膚傷口愈合[38]。此外，G.thunbergii乙酸乙酯部位中的老鸛草素對β分泌酶表現出顯著的抑制活性[39]。

2 小結

老鸛草素是老鸛草、葉下珠等傳統民族藥的主要有效成分之一，具有多種藥理作用，在臨床治療上具有廣闊的應用前景。然而，目前在老鸛草素的毒理學及質量控制穩定性研究方面文獻報道較少，今后應該加強相關方面研究，以充分挖掘該化合物潛在的藥用價值。

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