老年患者25(OH)D、PTH與骨折的相關分析

陳浩 賈璞 包利 馮飛 楊鶴 唐海

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 100050

隨著人口老齡化的趨勢在全球日益明顯，骨科患者中老年人的比例逐年增加。同時，骨質疏松癥的患病率也處在逐年升高之中，根據國際骨質疏松基金會的相關數據，全世界約有2億多人患骨質疏松癥[1]。骨質疏松癥對健康最主要的威脅是骨折。容易發(fā)生骨質疏松性骨折的部位有脊柱、股骨近端及橈骨遠端等。患者一旦骨折，生活質量將明顯下降，可能會因臥床并發(fā)癥導致死亡。而維生素D缺乏是骨質疏松癥的重要危險因素之一，但是維生素D與骨密度的相關性一直存在爭議，且維生素D缺乏與骨科老年患者骨折發(fā)生的關系目前沒有一致的結論。本研究的目的就是了解骨科老年患者中血清25-羥基維生素D(25(OH)D)、甲狀旁腺激素(PTH)水平及其與骨折發(fā)生之間是否存在相關關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本課題為回顧性研究，選取2011年8月～2014年12月于我院骨科治療的老年患者(年齡>60歲)，記錄其基本信息及骨折部位，檢測血清25(OH)D、PTH及腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸骨密度。

排除標準：1、腰椎1-4多節(jié)段骨折或手術史；雙髖骨折或手術、外傷史；2、甲狀旁腺功能減退或亢進，庫欣綜合征；3、慢性肝病，慢性腎病；4、風濕或類風濕關節(jié)炎；5、惡性腫瘤；6、影響骨密度的神經或肌肉疾病等；7、心腦疾病后遺癥影響四肢活動；8、過早絕經(<40歲)；9、皮膚疾病無法接受陽光照射者。

1.2 研究方法

1.2.1血清25(OH)D測定：所有受試者均采集晨起空腹血3 mL，血清經低溫離心分離后置于-80℃保存，避免樣品反復凍融。采用酶聯(lián)免疫(IDS，英國)試劑盒定量測定血清25(OH)D水平。

1.2.2血清PTH測定：所有受試者均采集晨起空腹血3 mL，血清經低溫離心分離后置于-80℃保存，避免樣品反復凍融。采用酶聯(lián)免疫(IDS，英國)試劑盒定量測定血清PTH水平。

1.2.3骨密度測定：所有患者均采用雙能X線骨密度儀(HOLOGIC Discovery，美國)測定腰椎(L1-4)、及全髖、股骨頸骨密度。對于腰椎有單節(jié)段骨折或手術史者，在骨密度測量時排除該節(jié)段，取其余節(jié)段骨密度。我院骨密度測定具備嚴格的質量控制，腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸骨密度測量的變異系數分別為0.90%、0.80%、1.93%。

1.2.4分組標準：按照骨折與否分為骨折組和非骨折組。以血清25(OH)D水平評定維生素D狀態(tài)，<10 ng/mL為維生素D嚴重缺乏，≥10且<20 ng/mL為維生素D缺乏，≥20且<30 ng/mL為維生素D不足，≥30 ng/mL為維生素D充足，按上述標準，將受試者分為嚴重缺乏組、缺乏組、不足組和充足組。以測得血清PTH水平評定甲狀旁腺激素的狀態(tài)，血清PTH<8.3 pg/ml為不足，≥8.3且≤68 pg/ml為正常，>68 pg/ml為增高，將受試者分為PTH不足組、正常組、增高組。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件，對骨折與非骨折組間以及不同性別間的年齡， 25(OH)D，PTH以及骨密度的差異進行獨立樣本t檢驗；對25(OH)D、PTH不同水平組間骨折發(fā)生的情況進行單向有序資料的列聯(lián)表分析，骨密度的差異進行完全隨機設計資料的單因素方差分析，總體差異具有統(tǒng)計學意義的進一步用LSD作兩兩比較；25(OH)D和PTH、骨密度的相關性采用簡單線性回歸分析。25(OH)D對于骨折的預防是否具有診斷價值則采用相對工作特征曲線(relative operating characteristic，ROC curve) 進行分析。所有數據均采取雙側檢驗，α=0.05為檢驗水準，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共計入組骨科老年患者428名，年齡60-92歲，平均72.52±6.57歲。其中男性125名(29.2%)，年齡60-92歲，平均72.47±6.19歲；女性303名(70.8%)，年齡60-90歲，平均72.55±6.73歲。所有病例中，共有骨折患者192名(44.9%)，其中脊柱骨折69人(36.0%)，髖部骨折64人(33.3%)，腕部骨折，踝關節(jié)骨折等其他部位骨折59人(30.7%)，所有骨折均為低能量暴力造成的脆性骨折。

2.2 骨折與非骨折組的25(OH)D、PTH、骨密度情況

骨折組與非骨折組的年齡差異無統(tǒng)計學意義，骨折組25(OH)D水平偏低，差異具有統(tǒng)計學意義，PTH的差異無統(tǒng)計學意義。骨密度方面，腰椎(L1-4)BMD的差異無統(tǒng)計學意義，骨折組全髖和股骨頸BMD偏低，差異具有統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 骨折與非骨折組年齡、25(OH)D、PTH、骨密度比較Table 1 Comparison of age, 25 (OH) D, PTH, and BMD between fracture and non-fracture group.

2.3 不同性別間一般情況、25(OH)D、PTH、骨密度

表2 不同性別間年齡、25(OH)D、PTH、骨密度比較Table 2 Comparison of age, 25 (OH) D, PTH and BMD between different genders

不同性別患者間年齡、25(OH)D、PTH、腰椎(L1-4)BMD、全髖BMD以及股骨頸BMD的差異均無統(tǒng)計學意義。

2.4 不同25(OH)D水平組骨折情況分析

不同25(OH)D水平組骨折的發(fā)生總的看差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=16.784，P=0.001)，進一步作兩兩比較，采用校正α=0.008。

表3 不同25(OH)D水平組間骨折情況Table 3 Analysis of fractures between groups with different 25 (OH) D levels

注：維生素D嚴重缺乏與維生素D缺乏比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.249，P=0.618)；維生素D嚴重缺乏與維生素D不足比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=50417，P=0.020)；維生素D嚴重缺乏與維生素D充足比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.044，P=0.001)；維生素D缺乏與維生素D不足比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.249，P=0.618)；維生素D缺乏與維生素D充足比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.345，P=0.001)；維生素D不足與維生素D充足比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.808，P=0.051)

可見維生素D嚴重缺乏組(骨折發(fā)生率51.4%)、缺乏組(骨折發(fā)生率48.5%)與充足組(骨折發(fā)生率12.5%)比較，骨折發(fā)生率明顯較高，差異具有統(tǒng)計學意義；應該注意維生素D不足組(骨折發(fā)生率33.3%)與充足組(骨折發(fā)生率12.5%)比較，P=0.051，提示我們維生素D不足群體骨折風險也處于較高水平，應該引起我們的重視。

2.5 不同PTH水平組骨折情況分析

表4 不同PTH水平組間骨折情況Table 4 Analysis of fractures between groups with different PTH D levels

PTH水平正常組骨折發(fā)生率43.0%，PTH水平增高組骨折發(fā)生率49.6%。數值上有些差異，但是差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.485，P=0.223)。

2.6 不同25(OH)D水平組骨密度情況分析

維生素D嚴重缺乏組，缺乏組，不足組，充足組各組間的腰椎(L1-4)、全髖部、股骨頸BMD差異總的比較差異具有統(tǒng)計學意義，進一步用LSD作兩兩比較。

表5 不同25(OH)D組骨密度情況Table 5 Analysis of BMD between groups with different 25 (OH) D levels

注：維生素D充足組和不足組的腰椎(L1-4)BMD值的差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.860)，其余差異具有統(tǒng)計學意義；生素D充足組與其余三組的全髖BMD值差異具有統(tǒng)計學意義； 生素D充足組和不足組的股骨頸BMD值的差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.599)，其余差異具有統(tǒng)計學意義。

結果說明除了維生素D充足組和不足組的腰椎(L1-4)、股骨頸BMD的差異沒有統(tǒng)計學意義外；和維生素D充足組相比，維生素D嚴重缺乏組、缺乏組、不足組的腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD都顯著下降，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.7 不同PTH水平組骨密度情況分析

表6 不同PTH組骨密度情況Table 6 Analysis of BMD between groups with different PTH levels

注：25(OH)D與PTH呈負相關關系(r=-0.257，P=7.207E-8)；25(OH)D與腰椎(L1-4)BMD呈正相關關系(r=0.355，P=3.626E-14)；25(OH)D與全髖BMD呈正相關關系(r=0.395，P=1.776E-17)；25(OH)D與股骨頸BMD呈正相關關系(r=0.412，P=6.186E-19)。

PTH增高組和正常組相比腰椎(L1-4)、全髖部BMD都顯著下降，差異具有統(tǒng)計學意義；股骨頸BMD差異沒有統(tǒng)計學意義。

2.8 25(OH)D與 PTH、腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD相關性分析

圖1 25(OH)D與PTH的相關性Fig.1 Correlation between 25 (OH) D and PTH.

圖2 25(OH)D與腰椎BMD的相關性Fig.2 Correlation between 25 (OH) D and BMD of the lumbar spine (L1-4)

圖3 25(OH)D與全髖BMD的相關性Fig.3 Correlation between 25 (OH) D and BMD of the total hip

圖4 25(OH)D與股骨頸BMD的相關性Fig.4 Correlation between 25 (OH) D and BMD of the femoral neck

2.9 25(OH)D的診斷檢驗

通過25(OH)D的數據推測患者是否具有骨折風險的ROC曲線下面積為0.529(95%CI:0.473-0.584,P=0.308)。因此，以25(OH)D的水平推斷患者是否有骨折風險是不可行的(圖5)。

圖5 25(OH)D預測骨折的ROC曲線Fig.5 The ROC curve of 25 (OH) D.

3 討論

維生素D缺乏是骨質疏松癥的重要危險因素之一，日照時間的減少及紫外線防護用品使用的增加，導致維生素D缺乏成為日益嚴重的全球性問題。人類維生素D的來源主要是皮膚中的7-脫氫膽固醇經過陽光中波長290-315 nm的紫外線照射后轉化為維生素D3。很多研究都發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅參與骨骼的代謝，而且能夠增加肌力，預防跌倒，提高機體免疫力；維生素D缺乏會負反饋致PTH增高，使骨轉換加快、導致骨質疏松[2-5]。

骨折是骨質疏松癥最為嚴重的并發(fā)癥，其中以骨質疏松性脊椎骨折最常見，而髓部骨折的病死率與病殘率最高。據相關研究預計，2025年髖部骨折發(fā)病人數將增加到400萬人[6]。目前的研究僅針對維生素D缺乏時髖部的骨折風險，Saadi HF等發(fā)現(xiàn)，女性25(OH)D<19 ng/ml時髖部發(fā)生骨折風險增加[7]。而Gutiérrez OM等也發(fā)現(xiàn)老年患者當25(OH)D<25 ng/ml時髖部骨折風險增加[8]。維生素D缺乏同時會引起肌力減退，跌倒風險增加。Shahar D等研究發(fā)現(xiàn)， 25(OH)D <10 ng/ml的患者在跌倒高風險組占10%，在跌倒低風險組卻為0%[9]；Stein MS等的研究中同樣也發(fā)現(xiàn)發(fā)生跌倒的老年人血清25(OH)D水平較低[10]。

本組骨科老年患者中維生素D嚴重缺乏組、缺乏組與充足組相比骨折發(fā)生率明顯較高，差異具有統(tǒng)計學意義。這可能與維生素D缺乏導致骨質疏松，肌力下降有關。因此，對于維生素D缺乏的骨科老年患者應該更加重視骨折的預防，從補充維生素D、預防跌倒、提高骨質量等多發(fā)面進行綜合干預。不過，根據ROC檢驗的結果，以25(OH)D的水平推斷患者是否有骨折風險是不可行的，維生素D缺乏只能作為骨折的一個高風險因素。

維生素D與骨密度的相關性一直存在一定爭議，Lim SK等研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D與骨密度無關[11]；而Bischoff-Ferrari H A等研究證實白人、黑人和墨西哥裔美國人中25(OH)D水平與骨密度直接相關[12]。Nakamura K等研究發(fā)現(xiàn)日本絕經后婦女25(OH)D與股骨頸 BMD呈線性相關，但與腰椎 BMD 無相關性[13]。本研究顯示維生素D水平與腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD均有明顯的相關性。此結論與本研究中的維生素D各組間骨密度分析的結果一致：除了維生素D充足組和不足組的腰椎(L1-4)、股骨頸BMD的差異沒有統(tǒng)計學意義外；和維生素D充足組相比，維生素D嚴重缺乏組、缺乏組、不足組的腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD都顯著下降。

PTH和25(OH)D是比較重要且有相互聯(lián)系的骨代謝指標，PTH是由甲狀旁腺分泌的單鏈多肽蛋白(84個氨基酸)，是調節(jié)鈣、磷代謝的重要肽類激素之一。PTH 可促進骨鈣動員和腎對鈣的重吸收，具有雙向調節(jié)作用，不同的作用與PTH的濃度有關。 PTH的持續(xù)性刺激可使骨的轉換率增加，對骨的分解和吸收作用增強，可能導致患者骨量下降，骨質疏松的發(fā)生；而小劑量、間歇性應用PTH表現(xiàn)為促進骨形成[4]。本研究也證實這一作用， PTH增高比例已達27.8%，PTH增高組和正常組相比，腰椎(L1-4)、全髖部BMD明顯減少，差異具有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.006、和0.017)；PTH增高組和正常組的股骨頸BMD差異無統(tǒng)計學意義(P=0.065)，但是已經非常接近0.05。因此，對于PTH增高的骨科老年患者應注意防治骨質疏松，建議早期進行25(OH)D和骨密度檢查。此外，本文也進一步證實了PTH與25(OH)D呈負相關關系，PTH增高的原因可能與維生素D缺乏有關。

骨科老年患者存在嚴重的維生素D缺乏，維生素D缺乏的患者其骨折發(fā)生率要明顯高于維生素D充足者。而且，維生素D與骨密度之間有明顯的相關性。因此，對于維生素D缺乏的骨科老年患者應該重視骨折的預防，從補充維生素D、預防跌倒、提高骨質量等多方面進行綜合干預。本次研究患者例數相對較少，為了增強研究的準確性需要進行更多中心、更大樣本量的研究以進一步探討維生素D與骨折間的關系。