風濕活動度預測絕經后女性類風濕關節炎患者骨密度的研究

郁新迪 張育 李國青 李慧 賈捷婷 孟德芳 魏華

江蘇省蘇北人民醫院 風濕免疫科

骨質疏松(Osteoporosis,OP)是一種以骨量降低和骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，按病因可分為原發性和繼發性兩類。絕經后女性具有雌激素減少、年齡大活動減少、飲食營養失衡等多種特殊的發生原發性骨質疏松的危險因素。而類風濕關節炎在繼發性骨質疏松病因中占重要地位[1]。對于絕經后女性類風濕關節炎患者來說，面臨著原發性OP和RA繼發性OP的雙重風險，其骨質疏松的發生率遠大于普通人群[2]，病程、炎癥指標、體力活動減少、糖皮質激素的使用、營養水平及心理因素與骨質疏松的發生關系密切[3]。

本研究擬通過分析絕經后女性類風濕關節炎患者骨密度(Bone mineral density，BMD)，與臨床資料的相關性，探討能夠預測絕經后女性類風濕關節炎患者骨質疏松的指標，為此類患者骨質疏松的預防、治療提供一定的臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取江蘇省蘇北人民醫院風濕免疫科2014年4月至2015年7月住院患者，符合1987年ACR或2010年ACR/EULAR的類風濕關節炎分類標準，均為絕經后女性，年齡44-83歲，平均年齡(58±9.8)歲，病程0.2-40年，平均病程8.11(6.45，11.01)年，絕經時間年0.5-25年，平均時間7.55(3.56，14.52)年，共收集病例100例。

1.2 研究方法

1.2.1入選方法：采用回顧性分析的方法，收集臨床一般資料包括年齡、病程、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(cyclic citrullinated peptides，CCP)、關節疼痛數目、關節腫脹數目，采用雙能量X 線骨密度儀測量腰椎1-4前后位、股骨頸以及全身總骨礦含量(BMD)，以g/cm2表示。所得的骨密度值與正常成人的骨量峰值比較得出T值。

1.2.2排除標準：所選取病例無吸煙、飲酒史；無嚴重肝腎功能損害，無長期服用雌激素、雄激素、抗凝劑及影響骨代謝的藥物史；無Cushing 綜合征、甲狀腺及甲狀旁腺疾病史，無卵巢切除及長期臥床史。未接受鈣劑，維生素D 類似物(阿法骨化醇、骨化三醇) 及雙磷酸鹽類藥物的治療。

1.2.3診斷標準:骨質疏松癥判斷標準: 參照中國人骨質疏松癥推薦診斷標準，對于絕經后婦女要求使用T 值，以T 值≤-2.5定義為骨質疏松，以-2.5

疾病活動度及健康評估: 28 個關節疾病活動度評分(Disease Activity Score in 28 joints,DAS28)。

1.3 統計學方法

應用Epidata3.1建立數據庫，數據采用雙份錄入，核對后進行數據鎖定。使用SPSS18.0進行數據統計分析。正態分布數據用均數±標準差表示，應用t檢驗進行分析；非正態分布數據用中位數(四分位數間距)表示，應用非參數檢驗進行分析。多項分類資料回歸分析采用二元逐步回歸分析。應用受試者工作曲線(ROC曲線)確定DAS28、年齡骨質疏松的診斷界點，并對比其曲線下面積的差異。檢驗水準P=0.05。

2 結 果

2.1 一般臨床狀況分析

本研究100例絕經后女性類風濕關節炎患者骨質疏松比例為33%，骨量減少比例47%，骨量正常比例20%。將患者分為非骨質疏松組(T值>-2.5)和骨質疏松組(T值≤-2.5)。骨質疏松組的年齡、絕經時間、絕經年齡、病程、血沉、關節疼痛數目、DAS28均高于非骨質疏松組，且有統計學意義。余C反應蛋白、類風濕因子、CCP、關節腫脹兩組間無統計學差異(見表1)。

指標非骨質疏松Osteoporotic group骨質疏松non-osteoporotic groupPN67(67%)33(33%)年齡(年)55.43±8.9764.71±9.440.001絕經時間(年)3(1.73,6.92)13(5.34,20.12)0.001絕經年齡(年)52.79±3.1250.21±2.580.005病程(年)7.31(5.72,9.84)9.65(7.12,12.60)0.001ESR(mm/h)44.95±24.5063.71±20.040.001CRP(mg/L)17.63(12.53,23.32)25.18(15.94,36.07)0.196RF(IU/ml)129.56(101.23,157.09)108.54(71.18,153.13)0.694CCP(U/ml)272.62(228.41,319.97)273.33(205.54,338.53)0.896關節疼痛7.41±5.369.54±6.170.048關節腫脹3.13(2.22,4.19)5.11(3.29,7.04)0.079DAS285.09±1.185.88±0.900.002

2.2 骨密度狀況分析

非骨質疏松組的全身總BMD、全身總T值、股骨頸T值、腰椎T值均顯著高于骨質疏松組，且有統計學意義。組內比較，非骨質疏松組的腰椎骨T值高于股骨頸T值，且有統計學意義；骨質疏松組的腰椎骨T值有高于股骨頸T值的趨勢，但無統計學意義，可能與樣本量較少有關(見表2)。

2.3 絕經后女性RA患者骨密度的二元Logistic逐步回歸分析

將骨質疏松作為因變量(0代表非骨質疏松，1代表骨質疏松)，將表1中的年齡、病程、血沉、關節疼痛數目、DAS28作為協變量，采用Logistic回歸分析結果顯示，年齡(OR值1.068，95% CI:1.011-1.129，P=0.019)和 DAS28(OR值1.707，95% CI:1.017-2.866，P=0.043)是絕經后女性RA 患者骨密度的獨立危險因素。

組別總BMD總T值股骨頸T值腰椎T值非骨質疏松0.87±0.13-0.81(-0.56,-1.05)-0.79(-0.50,-1.06)-0.71(-0.39,-0.99)骨質疏松 0.65±0.11-2.52±0.78-2.52±0.77-2.50±0.73P0.0010.0010.0010.001

2.4 年齡、DAS28診斷絕經后女性RA患者骨密度的ROC曲線

以雙能量X 線骨密度儀測量的骨密度T值為診斷骨質疏松的“金標準”，繪制ROC曲線，計算DAS28、年齡診斷骨質疏松的切點。在DAS28評分為5.3分，年齡在59.5歲的絕經后女性類風濕關節炎患者開始有骨質疏松的風險，建議此類患者行骨密度檢查(見表3、圖1)。

表3 DAS28、年齡診斷骨質疏松的切點Table 3 The cut-points of DAS28 and age for the diagnosis of osteoporosis

圖1 DAS28、年齡診斷骨質疏松的切點

3 討論

類風濕關節炎是以對稱性多關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，40-50歲女性是類風濕性關節炎的高發人群[4]。RA患者經常會伴有慢性滑膜炎，使受累骨關節發生骨侵或破壞，同時也會造成全身性骨量丟失，誘發骨質疏松癥的發生[5]。當RA 病變侵及軟骨下骨及骨組織時會造成骨量減少，可并發骨質疏松[6]。目前，臨床上對RA 合并OP 的防治重視不足。本研究對象為從未進行過抗骨松治療的絕經后女性RA患者，平均年齡為58歲，RA患者的骨密度在腰椎和股骨區明顯降低,其中骨質疏松比例為33%，骨量減少比例47%，骨量正常比例僅為20%，可見在從未進行過抗骨松治療的絕經后女性RA患者中，有80%的患者需要進行抗骨質疏松治療，而臨床中被忽視。這與既往多項研究結果相似[7-9]，RA 患者中骨密度降低和骨質疏松的發生率較健康人顯著增高，嚴重者可發生骨質疏松性骨折。

骨密度(BMD)是目前衡量骨質疏松的一個客觀的量化指標，通過雙能X 線吸收骨密度儀(DEXA)進行骨密度測定，是測量骨密度的金標準。但由于DEXA并未在中小醫院普及，且檢查費用較高，導致在臨床工作中較難被推廣，且研究報道顯示RA患者中只有不到40%接受了骨密度檢查[10]。因此，采用簡單易行且準確性高的骨質疏松診斷方法是RA 合并OP防治工作中的重要需求。

本研究中經Logistic 回歸分析顯示，年齡、風濕活動度是絕經后女性RA患者骨質疏松的獨立危險因素。骨質疏松組患者年齡均數為64.71歲，高于非骨質疏松患者的平均年齡55.43 歲，同時骨質疏松組患者絕經年齡提前(50.21歲vs52.79歲)，絕經時間更長(9.65年vs7.31年)，其絕經年齡的提前可能與服用抗風濕藥物、激素等因素[11]。年齡的增長是原發性OP和RA繼發性OP相同的影響因素, 加重絕經后女性RA患者的OP程度。較多的研究[12，13]提示：RA患者的骨質疏松與疾病的病程及活動程度呈正相關，本研究中的骨質疏松組的BMD與代表疾病活動的多個指標(包括血沉、關節疼痛數目、DAS28等)均高于非骨質疏松組。RA患者的滑膜組織有豐富的單核/巨噬細胞，在疾病活動期間，能分化成破骨細胞而導致局部骨吸收增加，滑膜液中的炎癥因子如TNF-α、IL-1α、IL -1β、IL-6、IL-17 可通過調節骨保護素、細胞核因子κb 受體活化因子及細胞核因子κb 受體活化因子配體所形成的OPG/RANKL /RANK 環路信號傳導而影響全身的骨代謝[11，14]。本研究結果還顯示CRP、RF、CCP與腫脹數等指標均與OP的發生無統計學意義，雖然RF、CCP 水平對類風濕關節炎具有診斷價值，但不能反應疾病的活動程度。

絕經后RA 患者骨密度受年齡、風濕活動度的影響，一方面，RA 患者絕經年齡的提前加速骨質流失，另一方面，RA 病情活動未控制，持續破壞骨質[15]。我們將年齡和DAS28作為能夠預測絕經后女性RA患者骨質疏松的指標。通過ROC曲線計算出在DAS28 評分為5.3分，年齡在59.5歲的絕經后女性RA患者開始有骨質疏松的風險，兩者的曲線下面積均在0.7左右，顯示DAS28和年齡有較強的骨質疏松預警作用。因此，對于絕經后女性RA患者，積極治療原發病，控制病情活動，定期監測骨密度，有助于保護骨質，減少骨質疏松的發病率。