鮭魚降鈣素聯合依帕司他對老年2型糖尿病伴骨質疏松患者周圍神經病變疼痛的療效觀察

包勤文 申瀟竹 龔晨 聶毛曉 董燕

連云港市第二人民醫院，222006

糖尿病病程進展過程中多伴隨糖尿病周圍神經病變(DPN)，它是糖尿病周圍神經痛最常見的原因。糖尿病周圍神經病變經歷數月或數年[1-2],給糖尿病患者帶來極大的痛苦,嚴重影響患者的生活質量,目前尚無特效緩解藥物。同時,糖尿病患者并發骨質疏松癥,增加患者的疼痛[3]。本文探討聯合應用鮭魚降鈣素與依帕司他來治療2型糖尿病伴骨質疏松的周圍神經病變疼痛，并對治療效果進行對比分析，以便觀察2型糖尿病周圍神經病變伴骨質疏松患者周圍神經痛的緩解情況，提高其生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2012年3月至2014年5月老年醫學科、內分泌科就診的糖尿病周圍神經痛(PDN)患者，作為研究對象，其符合2003年美國糖尿病協會制定的ADA以及PDN診斷標準[4]，同時依據1999年中國老年學學會骨質疏松委員會推出的骨質疏松診斷標準[5]，對研究對象進一步篩選，以雙能X線記錄結果為依據，同時對肝腎功能、自身免疫指標、甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、性腺功能、腫瘤標志物也進行相關檢查，以便排除其他原因引起的繼發性骨質疏松癥，依據排除標準最終確定研究對象78人。患者篩選過程獲得本院倫理委員會批準，以及受試者同意，并且簽署了知情同意書。然后按Excel隨機數生成器將入選患者隨機分為實驗組和對照組，兩組人數分別為40例與38例。排除標準：①其他疾病引起的周圍神經痛。②嚴重的急性并發癥，如酮癥酸中毒，高滲性非酮癥高血糖綜合征，乳酸性酸中毒；③有嚴重心臟、肝臟或腎臟功能異常。④一周前使用其他鎮痛藥；⑤甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺亢進癥、Cushing 綜合癥、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、混合性結締組織病、慢性胰腺疾病、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等疾病。⑥長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑、甲狀腺激素等藥物。

1.2 治療方法

由于患者伴隨高血壓、冠心病、高血脂等多種疾患，兩組均控制血糖、血脂、血壓治療(患者實驗前血糖水平見表1)，并且使用治療骨質疏松的基礎藥物(鈣爾奇D，300 mg/d；骨化三醇，0.25 ug/d)；實驗組：采用鮭魚降鈣素(北京諾華制藥公司)50 IU/d，滅菌注射用水2 ml稀釋后肌肉注射，連用4周，同時餐前口服依帕司他(揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司)50 mg/次，每日3次，連用4周；對照組:給予甲鈷胺注射液(衛材(中國)藥業有限公司)0.5 mg，溶于10 ml生理鹽水中靜脈推注，一天一次，共4周；同時餐前口服依帕司他(揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司)50 mg/次，每日3次，連用4周。治療4周后對所有患者進行有效性和安全性評價。

1.3 觀察指標

糖尿病周圍神經病變檢測應用密歇根神經病變篩查量表 (Michigan neuropathy screening instrument，MNSI)與密歇根糖尿病神經病變評分量表 (Michigan diabetic neuropathy score，MDNS)，疼痛評分聯合采用主客觀評價法，即主訴疼痛程度分級法(VRS法)、視覺模擬法(VAS劃線法)、Wong-Banker面部表情量表法(FPS-R)。不良反應監測包括：頭暈、頭痛、乏力、疲倦、震顫，視物模糊、嗜睡、腹痛、腹脹、腹瀉、惡心、口干、食欲不振、轉氨酶升高等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組患者實驗前性別、年齡、病程、BMD、FPG、HbA1C、2hPG、BUN、Cr、CH、TG、LDL等以及應用降糖藥方面具有良好的可比性(見表1)。

表1 患者一般資料比較Table 1 Comparison general data of the patients

注：治療前實驗組與對照組比較，P值均大于0.05，差異無統計學意義，具有可比性
Before treatment, compared with the control group, the P values of the experimental group were greater than 0.05, having no significant difference and being comparable

2.2 MNSI與MDNS的評分比較

治療4周后，實驗組MNSI與MDNS評分，較對照組治療前后及實驗組治療前均明顯降低，P<0.05；對照組治療前后MNSI與MDNS評分均無明顯差異(見表2)。

2.3 周圍神經疼痛程度評分

采用主訴疼痛程度分級法(VRS法)、 視覺模擬法(VAS劃線法)、Wong-Banker面部表情量表法(FPS-R)。治療4周后，實驗組的FPS-R評分均較對照組及實驗前明顯降低，P<0.05；對照組實驗前后的FPS-R評分均無明顯差異(見表3)。

表2 兩組患者治療前后MNSI與MDNS評分比較Table 2 Comparison of MNSI and MDSN score between the two groups before and after the treatment

注：*表示實驗組治療前后比較，差異有統計學意義(P<0.05)；#表示對照組與實驗組在治療后比較，差異有統計學意義(P<0.05)
*indicates there is a statistically significant (P<0.05) difference when comparing experimental group before and after treatment;#indicates there is a statistically significant(P<0.05) difference when comparing control group with experimental group before and after the treatment

表3 兩組患者治療前后疼痛分級評分比較Table 3 Comparison of pain grade between the two groups before and after treatment

注：*治療4周后兩組VRS、VAS、FPS-R評分比較，實驗組均明顯低于對照組(均P<0.05)，差異有統計學意義。參見表3
*Comparison of two groups of VRS, VAS and FPS-R scores after 4 weeks of treatment, the experimental group were significantly lower than that of the control group (P<0.05),the difference was statistically significant.See table 3

3 討論

鮭魚降鈣素是一種肽類激素,一般從鮭魚中提取，具有較好的抑制骨吸收、促進骨重建的作用。鮭魚降鈣素還能夠可能直接作用于中樞神經，減輕患者周圍神經疼痛，提高患者生活質量。

作為糖尿病的常見并發癥，糖尿病周圍神經病變(DPN)發生率高達25%以上[6]，神經病變通常危害感覺神經、運動神經及植物神經，導致疼痛、麻木以及多種自主神經功能障礙。其病變過程緩慢，機制尚不完全清楚[7]。張家慶等發現，2型糖尿病患者的血漿β-EP水平偏低，糖尿病并發癥患者的β-EP降低更為明顯[8]。降鈣素是人體調節骨鈣代謝的重要內源性激素。其短期作用表現為迅速抑制破骨細胞的活性，防止骨鈣丟失，長期作用表現為降低骨鈣轉換。作為一種多肽激素，鮭魚降鈣素以往多用于治療骨質疏松癥，能通過破骨細胞受體抑制破骨細胞的活性，減少破骨細胞的數量，從而抑制破骨細胞功能、抑制骨的吸收。鮭魚降鈣素也能調節前列腺素代謝，具有中樞性鎮痛作用[9]，對各種代謝性骨病疼痛有特殊的治療效果。通過抑制環氧化酶活性減少或抑制疼痛介質前列腺素和血栓素的合成, 降低血鈣從而調節疼痛受體的敏感性而止痛。由于疼痛的控制, 病人的生活質量也隨之提高, 由疼痛產生的痛苦、抑郁、焦慮等心理負擔相應減輕。近年來國外研究表明降鈣素可用來治療多種頑固性疼，其鎮痛機制較為復雜。鮭魚降鈣素常用于抑制骨吸收與穩定血清鈣濃度，可抑制環磷酸腺苷(cAMP)系統，使cAMP水平降低，而β-EP的鎮痛作用與cAMP呈負相關，所以cAMP降低可使β-EP 鎮痛作用增強。過去治療DPN 的藥物有維生素、苯妥英鈉、654-2等療效不佳，且不良反應較多。本試驗采用鮭魚降鈣素作為一種治療DPN的方法，不僅能減輕肢體疼痛，也能改善肢體傳導，未見較大不良反應，治療期間有3例出現惡心、嘔吐，給予胃復安對癥處理后癥狀消失，有5例出現輕度惡心，無需特殊處理，11例出現面部潮紅，無頭暈、多尿、寒戰、過敏等病例發生。

到我院就診的糖尿病周圍神經病變患者，經常伴隨著不同程度的骨質疏松癥狀。對阿托品類似鎮痛藥物存在抵抗，其疼痛病因復雜，尚未明確。鮭魚降鈣素有鎮痛、改善鈣平衡，緩解乃至阻礙破骨細胞的生長。而依帕司他是可逆性的醛糖還原酶，對醛糖還原酶有選擇性抑制作用[10]，能抑制糖尿病性外周神經病變患者紅細胞中山梨醇的積累，顯著改善患者的自覺癥狀和神經功能障礙，顯著提高運動神經傳導速度和自主神經機能[11]；另外，依帕司他也可改善坐骨神經的血流并使其肌醇含量回升，其在治療慢性疼痛，尤其是持續性軀體及四肢形式周圍神經疼痛方面效果肯定。

本研究將鮭魚降鈣素聯合依帕司他治療糖尿病伴隨骨質疏松患者的周圍神經痛取得了較好的療效。患者治療4周后VRS、VAS、FPS-R評分顯著低于對照組。由此推斷鮭魚降鈣素聯合依帕司他能夠改善周圍神經痛覺，提高神經膜穩定性。醛糖還原酶抑制類的藥物是DPN治療的一線用藥[12]。分析數據結果顯示: 鮭魚降鈣素聯合依帕司他組治療糖尿病伴隨骨質疏松的患者的周圍神經痛改善情況遠較單純使用依帕司他組好, 差異具有統計學意義，且其副作用小, 值得推廣使用。