金天格膠囊配合依降鈣素治療膝骨性關節炎合并骨質疏松癥的臨床療效觀察

朱君蓮 宋鵬程

甘肅中醫藥大學附屬醫院，蘭州 730020

膝骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種常見的以關節軟骨的破壞為主的退行性關節疾病。據統計，美國有癥狀的KOA患者中，55～64歲占13%，65～74歲達17%以上[1]。流行病調查顯示，中國60歲以上者膝關節炎發病率高達42.8%，其中女性明顯多于男性[2]，男女比例大約1:2。該病的發病原因不明確，發病機制主要是在力學和生物力學因素共同作用下導致軟骨細胞、細胞外基質、軟骨下骨三者降解和合成的正常偶聯失衡的結果，導致周圍的軟骨組織受到超生理的壓應力，繼發關節滑膜炎、關節囊攣縮、關節間隙狹窄，進而引起患者關節的疼痛及功能障礙[3-5]，因此骨關節炎的臨床研究具有重要意義，而WOMAC患者結果問卷調查是骨關節炎(osteoarthritis，OA)治療療效評定的國際通行標準，其中文版本的可信度已經證實[6]，Lysholm膝關節功能評分也是評定膝關節活動度的一種可行方法。原發性骨質疏松癥是一種以全身性的骨量骨密度損失及骨組織的微觀結構退化為特征，并引起骨的脆性增加、骨的強度降低，骨折的危險性增加的疾病。長期在臨床治療中發現，膝骨性關節炎患者往往伴有不同程度的骨質疏松，本研究通過回顧性研究甘肅中醫學院附屬醫院宋氏正骨科自2012年12月-2013年5月門診就診的膝骨性關節炎合并骨質疏松患者90例，給予金天格膠囊配合依降鈣素治療，采用WOMAC量表和患者疼痛時間緩解及功能恢復情況的評估臨床療效，為中西藥結合治療膝骨關節炎合并骨質疏松癥提供臨床理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組90例患者均為甘肅中醫學院附屬醫院宋氏正骨科自2012年12月-2013年5月門診就診的膝骨性關節炎合并骨質疏松患者，女65例，男25例，年齡50～75歲，平均68.63歲，病程最短2月，最長15年，平均24.5個月，病歷按隨機數字表分為治療組45例，對照組45例，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1膝骨性骨關節炎診斷標準：參考中華醫學會骨科學分會制定的《骨關節炎診治指南》(2007年版)[7]。(1)近1 個月內反復膝關節疼痛；(2)X線片(站立或負重位)示關節間隙變窄，軟骨下骨硬化和(或)囊性變，關節緣骨贅形成；(3)關節液(至少2次)清亮、黏稠，WBC<2000個/ml；(4)年齡≥40歲；(5)晨僵≤30 min；(6)活動時有骨擦音(感)。綜合臨床、實驗室及X線檢查，符合(1)+(2)條或(1)+(3)+(5)+(6)條或(1)+(4)+(5)+(6)條，可診斷KOA。

1.2.2骨質疏松診斷標準：按劉忠厚[8]分組方法，腰椎T-score值在-2以上為輕度組，T-score值在-2～-2.99為中度組，T-score值在-3以下為重度組。按照國際骨質疏松標準分組，T-score值在-1～-2.5為骨量減少組，T-score值≤-2.5為骨質疏松組，見表1。

表1 臨床骨質疏松病例分組情況Table 1 Group of clinical patients with osteoporosis

1.3 納入標準

以下各項全部具備者可納入本實驗。(1)符合膝關節炎和骨質疏松癥診斷標準者；(2)對本研究意義有正確認識，對研究人員的觀察和評價有良好的依從性；(3)根據各期臨床試驗目的以及本病特點，確定臨床病人年齡在50～75歲；(4)簽署知情同意書，接受隨訪者；(5)就診時1周內未服用其他相關治療藥物或采用相關治療方法者。

1.4 排除標準

(1)不符合納入標準和診斷標準的患者；(2)合并有心腦血管、肝腎和造血系統等嚴重危及生命的原發性疾病以及精神病患者；(3)有關節創傷史、體重指數大于30者；(4)3個月內激素治療者；(5)正在接受可能影響本研究效應指標觀測的其他相關治療患者；(6)不愿加入本試驗、中途退出或失訪者；(7)同時患有骨結核、骨腫瘤、以及對金天格膠囊或依降鈣素注射液過敏者。

1.5 剔除標準

(1)未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全影響療效或安全性判斷者；(2)由于其他疾病中斷試驗者；(3)隨訪丟失病例者。

1.6 方法

1.6.1治療組：患者口服金天格膠囊(金花企業高新制藥，0.4×24粒/盒)，每日3次，每次3粒，3月為1療程。依降鈣素注射液(山東綠葉制藥有限公司生產，國藥準字H20040338)10 IU肌注，每日1次，連續肌注7日后改為隔日1次，共肌注20支。

1.6.2對照組：醋氯芬酸片100 mg/片,每日2片(北京諾華制藥有限公司生產,批號031101)。

1.7 療效評價標準

1.7.1目測模擬標尺法(VAS)：主要療效評價指標：用視覺模擬評分法(VAS)評價骨關節疼痛情況。視覺模擬評分法(VAS)：在紙上劃一條10cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。讓病人根據自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。VAS評分標準：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，患者疼痛并影響睡眠，7～9分為中度疼痛，10分為劇痛，評分下降1分及以上為有效。分別對患者治療前及治療后第1、2、3、4個月進行VAS疼痛評分。

1.7.2WOMAC測試方法：WOMAC患者結果問卷調查(治療0、2、4周后各做1次記錄)。觀察治療前后患者的疼痛緩解時間。膝關節功能恢復情況及治療前后的不良反應等(治療0、4周各做次記錄)。

1.8 統計方法

2 結果

2.1 骨密度(bone mineral density，BMD)測量及生化指標

BMD測定采用雙能X線吸收骨密度測定儀測正位BMD(g/cm2)。治療前后測定血骨鈣素(BGP)，血鈣、血磷濃度及堿性磷酸酶。尿液中尿鈣，尿羥脯氨酸，尿肌酐的含量，并計算尿鈣/尿肌酐與羥脯氨酸/尿肌酐比值。見表2。

組別BGP(ug/L)血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)堿性磷酸酶(IU/L)尿鈣/尿肌酐(mmol/mmol)羥脯氨酸/尿肌酐(mg/mmol)對照組治療前7.51±3.542.34±0.271.17±0.24109.45±13.480.47±0.183.20±1.20治療后8.41±3.56▲2.06±0.401.17±0.2998.45±25.48▲0.52±0.342.71±0.16▲治療組治療前7.46±3.862.35±0.361.19±0.25119.15±16.240.52±0.413.08±1.08治療后9.95±4.16▲1.85±0.34▲1.25±0.2789.26±21.20▲0.64±0.412.04±0.81▲

Note: there is significant difference before and after treatment (P<0.05);▲there was statistical significance before and after treatment, compared with (P<0.01).

2.2 膝骨性關節炎

膝關節Lequesne指數評分見表3。

治愈：癥狀改善率>90%。好轉：癥狀改善率31%～90%。未愈：癥狀改善率<30%(包括30%)。

表3 兩組膝關節Lequesne指數評分Table 3 The Lequesne score of the knee joint in the two groups

Note: Compared with the control group△P<0.05，▲P<0.01

2.3 WOMAC觀察指標

WOMAC量表主要觀察患者疼痛、晨僵及活動困難的分數，記錄治療前后患者的疼痛緩解時間、膝關節功能護膚的情況。兩組治療前后WOMAC觀察指標見表4。

3 討論

骨關節炎又稱為骨關節病，對其表現與是否存在炎癥改變仍有爭論[9]。在老年人群多屬退性關節病變，也有人稱之為增生性關節炎。在絕經期后的女性及老年人群中是最常見的骨質疏松癥合并關節炎。KOA是臨床上的常見病與多發病，隨著年齡的增長，發病率呈上升趨勢。國外調查顯示，美國膝關節KOA患者中，55歲～64歲占13%，65歲～74歲達17%以上[10]。國內調查結果顯示，臨床KOA患病率女性為15.0%，男性為56%，女性膝關節X線和臨床KOA患病率均高于美國白種人[11]，KOA的發病原因較復雜，機制尚未完全闡明。KOA發病可能與關節受力不均勻，長時間受力引起的退行性軟骨病變有關，一旦基質成分發生改變或細胞功能受損后，軟骨會破損[12]，而且站立、行走、勞動、活動、鍛煉都使人的關節軟骨每天都在承受著各種機械力的作用，中年后肌肉力量與功能逐漸減退，就容易引起關節損傷、軟骨破壞，導致骨關節炎的發生、進展與加重。現代研究表明，骨關節炎與骨質疏松癥好發于中老年人，尤其是絕經后婦女多見，發病率與年齡成正相關[13]。有研究認為年齡增大，尤其是絕經后的婦女，由于體重、營養、遺傳、代謝、損害等多種因素的綜合作用，導致了這兩種老年性退行性病變發病率上升。而絕經后婦女膝關節骨性關節炎與其伴發骨質疏松的發生率與增齡有密切的關系[14]。骨密度與KOA的發生也有一定關系，骨密度低的患者患有KOA的幾率明顯增加，骨密度增加則KOA發生呈負相關[15]。就骨質疏松癥而言，內分泌代謝紊亂所致破骨過度或成骨不全，是絕經后骨質疏松發生的重要基礎[16]。絕經后的婦女膝關節骨關節炎與伴發骨質疏松癥隨年齡增高呈不斷增高趨勢，在診治絕經后婦女膝關節骨關節炎時，尤其是年齡偏大者應注重骨質疏松與骨關節炎同時發生的可能，使其得到同時診治。目前越來越多觀點都傾向于認為骨質疏松是骨關節炎的病因之一，由于軟骨下骨發生骨質疏松，關節面塌陷導致關節軟骨受力不均，從而繼發軟骨損害和骨贅增生，因此，臨床上大都主張伴發骨質疏松的骨關節炎患者在治療骨關節炎時也應同時治療骨質疏松。

表4 兩組治療前后WOMAC觀察指標Table 4 WOMAC observation index in the two groups before and after the treatment

Note:△Delta compared before and after treatment was statistically significant difference (P<0.01);▲Bring compared before and after treatment was statistically significant difference (P<0.05);☆Being compared between groups was statistically significant difference (P<0.05);★compared differences between groups was statistically significant (P<0.01).

金天格膠囊是天然虎骨粉的代用品，屬國家一類新藥，其原料藥來自動物骨骼，含豐富的骨膠原蛋白，是參與骨形成的重要有機基質。虎骨是虎的骨骼，有著千年的用藥歷史，《本草綱目》和《中華人民共和國藥典》(1963版和1977版)中對其追風、定痛、健骨的功效都有記載，可以很好緩解骨質疏松癥(骨痿)所出現的腰酸背痛，膝軟無力及步履艱難等癥狀。人工虎骨粉不但能增加血鈣水平，增加骨密度，提高骨強度及韌性，也能減少骨吸收，其抗骨質疏松機制可能與其含有高量鈣，具有直接補鈣的作用有關[17]，金天格膠囊可改善骨質疏松大鼠骨小梁結構，提高堿性磷酸酶活性，降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，增加骨密度，具有促進骨形成抑制骨吸收的功效，且與天然虎骨的作用相近[18]。同時治療組疼痛程度緩解時間明顯優于對照組，能較快緩解患者的疼痛程度，其原因考慮為金天格膠囊具有一定的鎮痛和抗炎作用[19]，能使患者的痛閾提高，一定程度上減輕了老年骨質疏松患者的疼痛程度。因此對改善老年骨質疏松癥患者的癥狀有較明顯作用。金天格膠囊是天然虎骨禁入藥后，原衛生部牽頭研發的天然虎骨的仿生替代品，療效與天然虎骨具有一致性。虎骨含有人體必需的微量元素和氨基酸達20多種，而且鈣磷比例(2:1)適合人體、吸收。此外還含有多種有機成分如膠原蛋、鎖痛肽、骨形態蛋白、各種骨生長因子及多糖類等，這些成分均可促進骨形成，抑制竹吸收，使骨密度及強度消加。虎骨對于骨質疏松癥骨痛有明顯的緩解作用，其鎮痛作用機制可能是通過抑制周圍神經來發揮的[20]，其治療的效果與臨床常用的治療骨質疏松癥骨痛藥物降鈣素療效相似。

結果證明金天格膠囊具有明顯緩解骨質疏松癥骨痛的作用，改善功能，提高患者生活質量，金天格膠囊作為口服治療藥物，其治療的順應性及安全性具有明顯的應用優勢。金天格膠囊將成為全面提高骨質疏松癥患者骨強度較理想的治療藥物，人工虎骨粉今后有望成為天然虎骨的替代品。

依降鈣素能抑制多種疼痛介質的釋放，阻滯其受體，并刺激垂體釋放ACTH與β-內啡肽，直接作用于下丘腦，發揮中樞性止痛作用[21]。因此依降鈣素是改善骨質疏松癥腰背疼痛的有效藥物，并有使用簡便、安全性高的特點，適宜于臨床廣泛應用。

在臨床治療遠期臨床觀察中發現，治療組明顯高于對照組，且療效鞏固。治療組明顯由于對照組，這可能與金天格膠囊膠囊配合依降鈣素注射液更能改善患者骨質疏松情況，因此，金天格膠囊治療退行性膝關節骨性關節炎合并骨質疏松癥既能治標又治本，能夠緩解患者的疼痛癥狀，改善膝關節功能，提高患者生活質量，其治療的順應性及安全性具有明顯的應用優勢。