唑來膦酸治療絕經后女性骨質疏松癥的臨床效果和生活質量調查

王軍 李旭 邊磊 王立國 杜張珍 白希壯

中國醫科大學附屬第一醫院運動醫學關節外科，沈陽 110001

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少，骨微結構破壞為特征、導致骨脆性增加、容易發生骨折的一種全身性代謝性骨病。主要罹患于絕經后骨質疏松和老年男性[1]。女性絕經后前10年骨量丟失最嚴重，尤其在絕經后3～5年期間骨量丟失更顯著。絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMO)是一種與衰老有關的常見病，臨床上主要變現為腰背疼痛、身長縮短、駝背、脆性骨折及呼吸功能下降等。由于絕經后女性患者體內雌激素缺乏導致骨量減少及骨微組織結構改變，導致骨的脆性增加，使患者易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼變形、出現的合并癥等嚴重地影響老年人的身體健康和生活質量，甚至使患者的壽命縮短。目前治療骨質疏松的藥物中大部分都是抑制骨吸收的藥物，雙磷酸鹽類藥物的應用越來越廣泛[2]，唑來磷酸(密固達)作為含咪唑環的第三代雙磷酸鹽藥物是臨床應用中具有強效的骨組織結合能力及抗骨吸收藥物，被用于骨質疏松癥的治療[3]。筆者對2012年9月至2015年1月在我院骨科門診診治的20例絕經后骨質疏松癥患者的相關資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1納入標準：選取我院骨科門診自2012年9月至2015年1月就診的絕經后骨質疏松癥患者共20例，入選標準：(1)診斷明確的絕經后原發性骨質疏松患者，診斷標準參照WHO骨質疏松診斷標準，至少有一部位骨密度低于同性別峰值骨量-2.5標準差或以上，或參照中國老年學學會骨質疏松委員會(Osteoporosis Committee of China Gerontological Society，OCCGS)骨質疏松診斷標準，低于峰值骨量-2.0標準差或骨量下降25%。(2)至少長期接受鈣劑+維生素 D 治療。(3)不愿或不能接受口服雙磷酸鹽治療。(4)血鈣正常(2.17～2.57 mmol/L)及腎功能正常(Cr=45～84 mmol/L)。(5)患者本人及家屬知情同意。(6)臨床表現骨質疏松骨痛，伴日常活動受限。排除標準：(1)對雙膦酸鹽或藥品成分中任何一種輔料過敏。(2)高鈣血癥患者(<2.1 mmol/L)。(3)患者有高血鈣，腎功能不全者。(4)除骨質疏松外的其他代謝性骨病。(5)不提供知情同意。

1.1.2基線情況：20例患者年齡(69.1±9.032)歲，絕經年齡(51.15±2.996)歲，身高(151.6±7.776)cm，體重(53.075±9.183)kg，體質指數(body mass index，BMI)為(23.086±3.723)kg/m2。其中手腕部骨折1例，腰椎壓縮骨折3例，未見明顯異常者16例。20例患者全部獲得隨訪。

1.2 方法

藥品為唑來膦酸注射液，商品名：密固達，諾華公司生產，規格(100 ml∶5 mg)瓶，無色澄明液體。治療方案：(1)給藥前適當補水，特別是接受利尿劑患者；(2)讓患者自備樂松；(3)唑來膦酸注射液5 mg靜脈滴注一次，流速每分鐘50滴，維持輸注速度恒定，30 min滴完；(4)每日口服碳酸鈣D3片(calcium carbonate and vitamin D3 tablets，商品名：鈣爾奇D，每片含鈣600 mg和維生素D3 125IU，惠氏制藥有限公司)，每日一片，連續一年；(5)觀察體溫、小便量；(6)治療后2周～1年隨訪。

1.3 試驗觀察

1.3.1一般情況：收集所有患者年齡、絕經年齡、身高、體重和BMI。

1.3.2骨密度治療前后比較：采用MEDI LINK雙能 X 線骨密度儀，測量L1-4和全髖關節骨密度。測定所有的樣本治療前BMD值，并在治療后6個月、12個月再分別測定其骨密度值，分析治療前后骨密度變化情況。

1.3.3骨代謝相關指標治療前后比較：治療前及治療后3個月、6個月、12個月血鈣(Ca)、血磷(P)、β-CTX、I型原膠原氨基端前肽(PINP)等骨代謝指標，比較治療前后差異。

1.3.4評估VAS疼痛指數：治療前、治療后2周、2個月、7個月、1年評估VAS疼痛指數評價骨痛改善情況。

1.3.5FRAX系統：FRAX聯合骨密度可對老年患者的骨折風險進行個體化評估，計算出未來10年內主要部位骨折概率[4-7]。采用FRAX評分工具來評估治療前未來10年內全身部位及髖部骨折概率值。

1.3.6健康狀況問卷調查(SF-36)：包括8個領域，36個項目，分別為生理功能(physical functioning，PF)、生理職能(role physical，RP)、軀體疼痛(bodily pain，BP)、總體健康(general health，GH)、精力(vitality，VT)、社會職能(social functioning，SF)、情感職能(role emotional，RE)、心理健康(mental health，MH)。其中BP、RP、PF主要針對體力方面，MH、RE、SF的研究內容主要針對精神方面，而VT和GH同時包括精神和體力方面。依據Hays的科學計分法對不同領域進行評分及計算[8]。患者依據自身情況填寫，最終計算出每位患者治療前后各維度得分值及生理總評分(physical component summary，PCS)和心理總評分(mental component summary，MCS)。比較用藥前后各維度變化以及PCS、MCS的差異。

1.4 統計處理

用SPSS 17.0統計學軟件對結果進行處理，計量資料以平均值標準差表示。治療前后采用配對t檢驗比較，以P<0.05為差異有顯著意義。

2 結果

2.1 治療前后患者BMD的比較

治療后6個月，腰椎和左側全髖部位的BMD均較治療前有所提高，但P>0.05，治療12個月后，腰椎和左側全髖部位的BMD均較治療前有顯著性提高(P<0.05)。且有2名已注射2年的患者24個月后，腰椎、髖關節BMD仍有所提高。總體上，治療1年后各部位BMD均較治療前顯著提高(P<0.05)，見表1。

表1 不同部位治療前后骨密度T值的變化(n=20)Table 1 Comparison of BMD T value in different parts before and after the treatment (n=20)

注：與治療前相比，經t檢驗，治療后6個月P>0.05，治療后12個月P<0.05

2.2 治療前后患者骨代謝相關指標的比較

治療后3個月，骨代謝相關指標較治療前顯著下降，治療后6個月、12個月骨代謝相關指標均保持在較低水平，與治療前相比無明顯下降，見表2。

表2 不同用藥時間患者骨代謝相關指標比較Table 2 Comparison of the bone metabolism related indexes in patients with different medication time

注：與治療前相比，治療后3個月、6個月、12個月，β-CTX、T-PINP的P值<0.05；Ca、Cr無明顯變化

2.3 治療前后患者VAS疼痛指數的變化比較

VAS疼痛評分標準(0～10)，0分：無痛；<3分，患者可忍受的輕微疼痛；4～6分患者疼痛并且患者睡眠受到影響，但尚可忍受；7～10分：患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍。治療后評分，評分減少≥4分為效果顯著；評分結果減少2～3分為有效；減少<2分甚至出現增加為無效；總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。20例患者經治療后VAS疼痛指數均得到改善，在第2周時患者VAS疼痛指數較前有明顯降低，比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 治療前后FRAX評分的變化比較(表4)

2.5 治療前后SF-36生活質量調查(見表5)

表3 治療前后患者VAS疼痛指數變化Table 3 The changes of VAS index in patients before and after the treatment

注：與治療前比較，△P<0.05

表4 不同年齡段FRAX數據分析結果Table 4 The analysis of FRAX in different age division

表5 治療前后SF-36得分情況Table 5 Comparison of the SF-36 scores before and after the treatment

注：與治療前相比，經t檢驗，P<0.05

3 討論

骨質疏松癥嚴重危害老年人健康，影響患者生活質量，其嚴重性僅次于心血管疾病，在我國老年人群中發病率與日俱增[9]，據估算我國在50歲以上人群中約有6900萬患有OP，尤其是絕經后女性，由于雌激素降低而導致的骨折嚴重威脅著PMO的生活質量。骨質疏松癥是一種長期的慢性疾病，需要長期治療[10]，通過長期治療可以增強骨密度，降低全身骨折風險概率。第三代唑來膦酸鹽具有強大的抗骨吸收作用[11]，唑來膦酸主要適應癥是絕經后骨質疏松，2012年法國國家衛生管理局制定的藥物治療骨質疏松癥指南中將唑來膦酸鹽作為骨質疏松的首選藥物[12]，它可迅速降低骨重建標志物，提高骨密度，并能降低絕經后骨質疏松骨折和輕微暴力所致的髖部骨折的風險[13]，從而提高PMO患者的生活質量。

本研究采用DXA檢測骨密度，DXA不僅可用于骨質疏松的診斷，還可用于疾病的隨訪及療效的評價，故用唑來膦酸干擾治療后建議患者半年復查一次，骨代謝生化指標3個月復查一次。

本研究中，治療6個月后腰椎和全髖關節骨密度值有所增加，但P>0.05，差異無統計學意義，治療12個月后腰椎和全髖關節骨密度值顯著增加，P<0.05，差異有統計學意義，而且有2名已注射2年的患者其腰椎、髖關節骨密度仍有所增高，這可能與骨代謝周期時間較長，需要藥物長期治療才能發揮更強的藥物作用有關[14]。

骨標志物可反映全身性的骨代謝變化，國際骨質疏松基金會(IOF)推薦使用骨標志物作為監測和隨訪的指標，且目前被IOF PINP檢測適用于絕經后女性骨質疏松的患者和Paget’s骨病患者的療效評估，β-ctx檢測適用于絕經后婦女和骨量減少個體抗骨重吸收治療。本研究中，β-ctx、PINP均在治療后3個月明顯下降，隨后在治療6個月和12個月后均穩定在降低水平，這一結果與婁振凱等人的研究結果一致[15]。這些均說明唑來膦酸鈉在3～6個月能反映療效和患者治療依從性，并在降低骨轉化作用較快且持續穩定，并能使骨轉換維持在絕經后正常范圍內[15]。用藥前后血鈣、肌酐均無明顯變化，提示一年一次注射唑來膦酸5mg可完全耐受，且無長期毒性[15]。

因DXA檢查采用T值進行診斷，而國內目前使用的DXA儀以進口產品為主，故因為每個廠家所設定的參考數據庫不同，得出的T值也有所不同。再者，因被測部位骨折、骨外組織鈣化、位置旋轉和骨質增生，DXA所測量的面積骨密度也有所不同，尤其是老年骨質疏松患者。因FRAX將骨密度、年齡、身高、體重和骨質疏松危險因子等系數綜合考慮在內，又鑒于上述DXA的局限性，國際專家提出了骨折風險評價(FRAX)方法。

本研究引用FRAX聯合應用骨密度一起評估，能有效評估哪些患者真正需要進行骨質疏松干預治療。該評價軟件能夠有效預測未來10年發生主要部位骨質疏松骨折概率，本研究隨訪期間沒有患者再次發生骨折，值得臨床推廣。

SF-36量表是目前國際上最為常用的生活質量標準化測量工具之一，包括8個維度，36項條目，對精神健康和軀體健康兩方面進行綜合測量[16]，國際通用的研究生存質量的SF-36量表全面概括了生理、心理、功能及主觀感受等方面的健康概念。早在2000年邵敏等[17]應用SF-36量表調查研究后就認為，SF-36量表用于絕經后骨質疏松癥患者生存質量的調查研究有一定可信度。因此，SF-36量表可用于絕經后骨質疏松癥患者的生存質量評估。

SF-36量表顯示，用藥后各維度得分及PCS和MCS較用藥前均有所提高，尤其是用藥后12個月得分顯著提高。因部分患者對疾病的認識水平較低，且因骨質疏松的臨床表現給患者帶來了巨大的生理和心理壓力，包括抑郁、憂郁、焦慮、恐懼等，一年一次注射唑來膦酸5 mg，患者軀體、心理、經濟和社會功能多方面都明顯改善，顯著提高了PMO患者生活質量。

本研究證明，唑來膦酸治療絕經后女性骨質疏松癥，能有效改善患者的疼痛，增加骨密度,改善骨代謝相關指標。用FRAX評分聯合應用骨密度一起評估骨質疏松癥干預治療，且有效預測未來10年發生主要部位骨質疏松骨折概率，有效改善PMO患者的生活質量。唑來膦酸5 mg一年一次靜脈注射，治療PMO是一種很好的方法，但長期臨床療效有待進一步研究。