氘代藥物進展

劉 潔

（臨沂大學化學化工學院，山東臨沂 276000）

氘代藥物進展

劉 潔

（臨沂大學化學化工學院，山東臨沂 276000）

簡要地介紹了氘的動力學同位素效應，以及將藥物分子中特定的氫替換成氘得到的氘代藥物，可以改變藥物在體內的代謝速度甚至是代謝途徑，達到增加藥效和減少副作用的目的。同時還介紹了氘代藥物的研究進展和臨床情況。盡管到目前為止還沒有一個氘代藥物被批準上市，但是其臨床中表現出的治療效果還是顯著的，相信在不久的未來氘代藥物的上市會得到實現。

氘代藥物；動力學同位素效應；代謝；臨床

氘（deuterium），是氫（H）的一種穩定的同位素，也被稱為重氫，元素符號一般為D或2H。氘原子核由一個質子和一個中子組成，其相對原子量為普通氫的二倍。自然界氫同位素的分布中，氘的豐度0.016%。哈羅德·尤里于1931年發現了氘，以Deuterium對它進行命名，并于1934年獲諾貝爾獎。

在一般情況下，氘具有非常低的毒性。成人體內含有大約10g左右的氘。單細胞生物通常可以在全氘的環境下生長。據報道低等生物包括魚和蝌蚪，可以在30%的重水中生存。在一項長期實驗中將老鼠和狗體液中10%～15%氫更換為氘，未見明顯異常，濃度高于25%才表現出毒性。

1 氘的藥物

由于氘原子比氫原子重一倍，碳氘鍵（C—D）比碳氫鍵（C—H）的振動零點能要低，也就是說碳氘鍵比碳氫鍵更穩定，它們的一級動力學的同位素效應在37℃時大約為9倍（kH/ kD=9）。氘代藥物是將藥物分子中的部分氫原子替換成氘原子，藥物分子的活性基本保持不變，同時又利用動力學同位素效應，達到改變藥物代謝速度或代謝途徑的目的，以便提高藥物的藥代動力學、藥效動力學或者是降低藥物代謝毒性。

藥物代謝清除的動力學氘同位素效應是利用氘代策略改變藥物動力學的基本原理。但是有很多因素會掩蓋這種同位素效應，比如通過結合酶和雜原子氧化酶的代謝清除途徑中不涉及到碳氫鍵的斷裂。只有藥物的代謝清除主要是通過碳氫鍵斷裂代謝途徑，尤其是通過細胞色素P450氧化清除時，氘代策略才能體現出明顯的動力學氘同位素效應。

大型醫藥公司研發氘代藥物的起始年份如表1所示：

圖1 氘代藥物研發起始年份

CTP-347是Concert公司的第一臨床氘代藥物，它是帕羅西汀的氘代類似物，結構如下圖所示。

帕羅西汀的代謝途徑：

帕羅西汀的亞甲基中碳-氫鍵在體內經CYP2D6氧化和脫水后會形成高反應活性的卡賓，它會和代謝酶（CYP2D6）進行共價結合形成不可逆抑制。某些患者如絕經后的女性和癌癥患者，在服用帕羅西汀的同時也可能在服用內分泌干擾劑，這時帕羅西汀與這些藥物會發生嚴重的藥物相互作用。研發CTP-347的思路是將亞甲基中的碳-氫鍵換成碳-氘鍵，碳-氘鍵比碳-氫鍵更難被CYP2D6氧化，從而達到消除帕羅西汀的高反應活性代謝物的目的。氘代藥物改變了代謝途徑，CTP-347的體外代謝實驗表現出很少的CYP2D6抑制活性，基本上防止了反應性代謝物的形成。其他研究結果顯示，帕羅西汀的藥理作用在被氘代后基本保持不變。通過96例的單一和多劑量遞增的一期臨床研究，進一步證明了CTP-347對CYP2D6酶沒有形成不可逆抑制。氘代藥物CTP-347的臨床研究是在人體內改變藥物代謝途徑的一個范例。

SD-809

SD-809是由Auspex制藥公司開發的用于治療亨廷頓舞蹈病的氘代藥物，目前正處于三期臨床階段。它是目前為止FDA唯一批準的治療這種疾病的藥物tetrabenazine的氘代化合物。Tetrabenazine或SD-809口服給藥后，會迅速代謝為多個活性代謝產物，見下圖，然后進一步被CYP2D6代謝為苯酚衍生物。

Tetrabenazine有較高的不良反應率，包括鎮靜嗜睡（31%）、疲勞（22%）、失眠（22%）、抑郁（19%）、煩躁（19%）和惡心（13%）。這些不良反應不僅與患者的Cmax水平有關，還和患者間體內CYP2D6活性差異使得活性代謝產物濃度水平的改變有關。因此需要仔細地調整Tetrabenazine的劑量（每日口服三次），以減輕癥狀和避免不良反應。在SD-809的一期臨床中，研究表明在同等劑量下，SD-809的活性代謝物的半衰期幾乎是非氘代化合物Tetrabenazine的兩倍。SD-809的藥物動力學性質使其可以在較低Cmax下獲得相同的治療效果，進而改善藥物的耐受性。

2 氘代特拉匹韋

2011年特拉匹韋被批準上市用于治療丙型肝炎，它是丙型肝炎病毒蛋白酶NS3-4A的抑制劑。特拉匹韋分子結構中有多個手性中心，其中鄰近酮酰胺結構的手性中心是S構型，如圖所示：

特拉匹韋在體內通過烯醇式中間體會互變到R非對映異構體，它是血漿中的主要循環代謝物，并且它抑制蛋白酶的活性只有特拉匹韋的1/30。將這個手性中心的氫原子替換成氘原子得到氘代的特拉匹韋，這將減慢向烯醇式結構轉化的速度，也將減慢消旋化生成R非對映異構體化的速度。在狗、大鼠和人體的血漿中氘代特拉匹韋的消旋化速度比特拉匹韋慢4～7倍。將特拉匹韋和氘代特拉匹韋一起通過口服給大鼠供藥（5mg/kg），結果顯示氘代化合物的藥效增加了13%。和其他的氘代藥物一樣氘代特拉匹韋對藥理學的影響并不顯著，氘代特拉匹韋和特拉匹韋的抗病毒活性分別為：IC99 =4.0μM和3.3μM。

3 結論和未來展望

氘代藥物已經在臨床方面上取得了很大的進展。相對于非氘代藥物而言，氘代藥物使患者獲得的利益得到明顯的改善。盡管還有專利和經濟成本方面的爭議，氘代藥物的批準上市和臨床應用應該會在不久的未來得到實現。

Deuterated Drugs Progress

Liu Jie

Briefly describes deuterium kinetic isotope effect，and the deuterated drugs obtained by replacing specific hydrogen into deuterium.The deuterated drugs can alternate the rate of metabolism and even metabolic pathways in vivo，so they may improve pharmacokinetics and reduce side effects.It also introduced the research and clinical progress of deuterated drugs.Although there is not a deuterated drug is approved for marketing so far，some deuterated drugs’ clinical therapeutic effect exhibits significantly，in the near future deuterated drugs marketing will be achieved.

deuterated drug；kinetic isotope effect；metabolism；clinical

R96

B

1003–6490（2016）04–0199–02

2016–04–18

劉潔（1980—），女，山東臨沭人，助理實驗師，主要研究方向為物理化學。