FO S樣抗原2蛋白表達在新疆維吾爾族2型糖尿病中的應用*

胡穎，李軍，李思源，王思瑤，曹國磊，侯俊霞

（1.新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院 內分泌代謝科，新疆 石河子832000；2.新疆石河子大學醫學院，新疆 石河子 832000）

FO S樣抗原2蛋白表達在新疆維吾爾族2型糖尿病中的應用*

胡穎1，李軍1，李思源2，王思瑤1，曹國磊1，侯俊霞1

（1.新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院 內分泌代謝科，新疆 石河子832000；2.新疆石河子大學醫學院，新疆 石河子 832000）

目的比較FO S樣抗原2（FO SL2）蛋白在新疆維吾爾族2型糖尿病（T2D M）及正常糖代謝（N G T）人群中的表達水平，并分析其表達與臨床生化指標的相關性。方法收取2013年10月-2014年10月新疆喀什地區維吾爾族T2D M及N G T對象各50例，測量并記錄其一般臨床指標，采集血液標本。生化分析儀測定空腹血糖（FPG）以及總膽固醇（TC）等糖脂代謝指標；全自動電化學發光分析儀及配套試劑測定空腹胰島素（FIN S）水平；高效液相色譜法（H PLC）測定糖化血紅蛋白（H bAl c）；酶聯免疫吸附法（ELISA）測定FO SL2蛋白表達水平。采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。結果①與維吾爾族N G T組比較，T2D M組的體重指數（BM I）［（25.02±3.19）vs（28.36±4.01），P=0.000］、FPG［（5.45±0.69）vs（11.4±4.39），P=0.000］、H bA1c［（6.21±1.30）vs （10.20±2.10），P=0.000］、TC［（3.80±0.87）vs（5.16±0.87），P=0.000］、TG［（1.48±0.85）vs（2.21±1.02），P=0.000］、LD L-C［（2.26±0.83）vs（2.63±0.74），P=0.018］水平較高，而H D L-C［（1.19±0.30）vs（1.03±0.34），P=0.011］及FO SL2蛋白表達水平降低［（41.48±26.32）vs（18.09±9.48），P=0.000］；②與維吾爾族N G T組比較，T2D M組的FIN S［（11.61±0.94）vs（16.13±1.61），P=0.017］、穩態胰島素評價指數（H O M A-IR）［（2.74±0.22）vs（7.81± 0.75），P=0.000］水平較高；③維吾爾族T2D M患者血清FO SL2蛋白表達水平與BM I（r=-0.44，P=0.005）、FPG（r=-0.39，P=0.013）、H bAl c（r=-0.34，P=0.044）、TC（r=-0.35，P=0.027）呈負相關。回歸分析示BM I （β=-2.17，P=0.032）為FO SL2蛋白表達水平的影響因素。結論FO SL2蛋白表達水平下調可能參與新疆維吾爾族胰島素抵抗及T2D M的發生發展，BM I是維吾爾族T2D M的FO SL2蛋白表達水平的重要影響因素。

2型糖尿病；維吾爾族；FO S樣抗原2

糖尿病是一種多環境因素、多基因相互作用下以高血糖為特征并伴有胰島素分泌的絕對和相對不足的內分泌代謝性疾病，是一種慢性終身性疾病［1］。中國目前可能有多達1.139億成人糖尿病患者，4.934億糖尿病前期人群［2］，而2型糖尿病（t ype 2 di abet es m el l i t us，T2DM）占糖尿病人群的大多數。

新疆是一個少數民族聚集地，其中維吾爾族人數眾多，肥胖率較高，其T2DM的患病率也較高，為8.42%［3］。目前對于T2DM的發生發展的機制研究多集中在分子水平，而新疆少數民族T2DM的分子水平上的發病機制研究目前仍不明確。

Fos樣抗原2（f os-l i ke ant i gen 2，FOSL2）基因作為Fos基因家族中的一員在細胞增殖、分化、侵襲、遷移以及凋亡過程中起一定的作用［4-5］。在機體很多組織及細胞中都可以檢測到FOSL2的表達［6］，其參與多種生理病理過程［7-8］。而近年來研究發現FOSL2參與人和動物的脂肪代謝，與瘦素的表達以及肥胖相關［9-10］。有研究表明，T2DM患者血清中瘦素的表達與血糖及胰島素抵抗密切相關［11］，而瘦素表達與FOSL2的表達相關［12］。然而FOSL2蛋白在T2DM中的表達水平卻鮮有報道，尤其在少數民族T2DM發生、發展中的作用尚不明確。

本研究旨在研究新疆維吾爾族T2DM患者FOSL2蛋白的表達水平，分析其與一般臨床及生化指標的相關性，進一步探討FOSL2蛋白表達在新疆維吾爾族T2DM發生中的作用，對揭示新疆維吾爾族T2DM發病的分子機制及進一步提供新的防治措施具有重要意義。

1　資料與方法

1.1研究對象

本研究以新疆喀什地區維吾爾族人群為研究對象，其中T2DM及正常糖代謝（norm al gl ucose t ol erance，NGT）對象各50例。入選標準：①T2DM患者的診斷以世界衛生組織（1999年）診斷標準為依據，均為喀什地區醫院門診及住院初診患者。男性22例，女性28例；年齡（54.46±9.43）歲。②未接受過飲食、運動，以及口服藥物、胰島素降糖治療。③NGT組對象，均來自門診體檢人群。男性26例，女性24例；年齡（51.58±13.51）歲。排除標準：①嚴重心、肝、腎疾病，血液系統、腫瘤疾病。②其他相關內分泌系統疾病患者。入選對象均經倫理委員會批準并簽署知情同意書。

1.2標本的采集、保存及生化指標測定

禁食＞8 h，晨起空腹抽取靜脈血，測定空腹血糖（f ast i ng pl asm a gl ucose，FPG）、總膽固醇（t ot al chol est erol，TC）、三酰甘油（t ri gl yceri de，TG）、高密度脂蛋白（hi gh densi t y l i poprot ei n chol est erol，H DL-C）、低密度脂蛋白（l ow densi t y l i poprot ei n chol est erol，LDL-C）等生化指標。糖化血紅蛋白（hem ogl obi n Al c，H bAl c）使用美國伯樂公司生產的Bi o-Rad D10全自動糖化血紅蛋白測定儀，采用高效液相法分析；空腹胰島素（f ast i ng serum l i sul i n，FINS）水平使用德國羅氏公司E710型全自動電化學發光分析儀及配套試劑測定；酶聯免疫吸附測定法（enzym e-l i nked i m m unosorbent assay，ELISA）測定血清FOSL2蛋白；同時測定體重指數（body m ass i ndex，BM I）、血壓，計算腰臀比（wai st-hi p rat i o，W H R）、穩態胰島素評價指數（hom eost asi s m odel assessm ent-i nsul i n resi st ance，H OM A-IR）等。BM I=體重（kg）/［身高（m）］2，W H R=腰圍（cm）/臀圍（cm），標準水銀汞柱臺式血壓計測量靜息狀態下坐位右上臂血壓。H OM A-IR= FPG（m m ol/L）×FINS（m IU/L）/22.5。

1.3統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組均數間比較用獨立樣本t檢驗，構成比用χ2檢驗，兩指標相關性分析用直線相關分析，FOSL2蛋白表達的影響因素分析采用逐步回歸分析方法，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1　維吾爾族T2D M組及N G T組臨床一般基線資料的比較

表2　維吾爾族T2D M組及N G T組生化指標的比較 （n=50，±s）

表2　維吾爾族T2D M組及N G T組生化指標的比較 （n=50，±s）

L D L -C/ （m m o l / L ）N G T組　5 . 4 5 ± 0 . 6 9 　6 . 2 1 ± 1 . 3 0 　3 . 8 0 ± 0 . 8 7 　1 . 4 8 ± 0 . 8 5 　1 . 1 9 ± 0 . 3 0 　2 . 2 6 ± 0 . 8 3 T 2 D M組　1 1 . 4 ± 4 . 3 9 　1 0 . 2 0 ± 2 . 1 0 　5 . 1 6 ± 0 . 8 7 　2 . 2 1 ± 1 . 0 2 　1 . 0 3 ± 0 . 3 4 　2 . 6 3 ± 0 . 7 4 P值　0 . 0 0 0 　0 . 0 0 0 　0 . 0 0 0 　0 . 0 0 0 　0 . 0 1 1 　0 . 0 1 8組別F P G/ （m m o l / L ）H b A l c / % T C/ （m m o l / L ）T G/ （m m o l / L ）H D L -C/ （m m o l / L ）

表3　維吾爾族T2D M組與N G T組FO SL2蛋白表達水平比較 （n=50，ng/m l，±s）

表3　維吾爾族T2D M組與N G T組FO SL2蛋白表達水平比較 （n=50，ng/m l，±s）

FOSL2蛋白NGT組　41.48±26.32 T2DM組　18.09±9.48 P值　0.000組別

表4　維吾爾族T2D M組與N G T組胰島素抵抗指標比較（n=50，±s）

表4　維吾爾族T2D M組與N G T組胰島素抵抗指標比較（n=50，±s）

組別H OM A-IR NGT組　11.61±0.94　2.74±0.22 T2DM組　16.13±1.61　7.81±0.75 P值　0.017　0.000 FINS/（m IU/L）

2　結果

2.1維吾爾族T2D M組及N G T組臨床一般基線資料比較

兩組性別、年齡、收縮壓（syst ol i c bl ood pressure，SBP）、舒張壓（Di ast ol i c bl ood pressure，DBP）、W H R比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明基線齊，具有可比性；與維吾爾族NGT組比較，T2DM組BM I較高（P=0.000）。見表1。

2.2維吾爾族T2D M組及N G T組生化指標比較

與維吾爾族NGT組比較，T2DM組的FPG、H bA1c、TC、TG、LDL-C水平較高（P=0.000、0.000、0.000、0.000和0.018），H DL-C水平較低（P=0.011），差異有統計學意義。見表2。

2.3維吾爾族T2D M組與N G T組FO SL2蛋白表達水平比較

T2DM組FOSL2蛋白表達水平下調，差異有統計學意義（P=0.000）。見表3。

2.4維吾爾族T2D M組與N G T組胰島素抵抗指標比較

與NGT組比較，T2DM組FINS、H OM A-IR水平高，差異有統計學意義（P=0.017和0.000）。見表4。

2.5維吾爾族T2D M患者FO SL2蛋白表達水平與各指標間的相關分析

維吾爾族T2DM患者血清FOSL2蛋白表達水平與BM I、FPG、H bAl c、TC呈負相關（r=-0.44、-0.39、-0.34和-0.35，P=0.005、0.013、0.044和0.027）。而NGT組中FOSL2蛋白表達與各指標無關。見表5。

2.6維吾爾族T2D M患者FO SL2蛋白表達與各影響因素的回歸分析

在維吾爾族T2DM組以FOSL2為因變量，其他影響因素為自變量，進行多元線性逐步回歸分析，納入標準α入=0.05，剔除標準α出=0.10，納入自變量為W H R、BM I、SBP、DBP、FPG、H bAl C、TC、TG、LDL-C、 H DL-C，因變量為FOSL2，BM I進入回歸方程。多元回歸方程：y=82.76-2.17BM I。見表6。

表5　維吾爾族N G T與T2D M患者FO SL2蛋白表達水平與各指標相關性分析

表6　維吾爾族T2D M患者FO SL2蛋白表達水平與各影響因素的回歸分析

3　討論

目前，糖尿病已經成為繼腫瘤以及心血管疾病之后的第三大影響人類健康的慢性疾病，而T2DM占其中大多數。T2DM分子水平發病機制的研究有利于該疾病發病的診治。

瘦素是一種參與糖、脂肪以及調節能量代謝的細胞因子，與胰島素抵抗相關，且與T2DM的發生發展相關［13］。FOSL2基因存在于人體內部分代謝過程以及生長發育中。在脂肪代謝中，通過抑制脂肪合成而起重要作用。而W rann等［12］研究發現，敲除小鼠脂肪細胞內FOSL2基因，瘦素的表達下調50%，兩者呈正相關。然而，目前仍無FOSL2蛋白表達水平在新疆維吾爾族T2DM中的相關研究。本研究旨在觀察FOSL2蛋白表達水平是否在一定程度上反應T2DM的發生發展。

本研究發現維吾爾族BM I較正常水平高，且維吾爾族T2DM組BM I增加更為顯著。T2DM組TC、TG、LDL-C水平較高，H DL-C水平較低，與唐秀玲［14］2型糖尿病患者與血脂代謝紊亂相關研究的結論相符。Bozec等［7，10］研究表明，FOSL2基因缺失的小鼠脂肪細胞形成加快，本研究中維吾爾族T2DM組FOSL2蛋白表達水平下調，脂質代謝紊亂可能與FOSL2蛋白的低表達相關。其次，維吾爾族2型糖尿病人群中FINS、H OM A-IR高于NGT組，說明2型糖尿病患者存在胰島素抵抗。在本次研究中2型糖尿病人群中FOSL2蛋白水平明顯低于NGT組，說明胰島素抵抗與FOSL2蛋白表達相關。T2DM中脂代謝紊亂，IR是T2DM的重要影響因素。同時維吾爾族T2DM組脂質代謝紊亂，胰島素抵抗水平升高，加速T2DM的進展。而維吾爾族T2DM組的FPG、H bAl c水平較正常水平高，且與FOSL2蛋白表達水平呈負相關，與NGT組無相關關系。說明FOSL2蛋白低表達可能參與了IR以及T2DM。因此，監測FOSL2蛋白表達水平有利于進一步揭示從IR到T2DM的發生發展過程。

綜上所述，在新疆維吾爾族人群中，FOSL2蛋白不但參與了脂肪的調節，而且參與胰島素抵抗，亦可能參與T2DM的發生。但FOSL2蛋白與其相互作用機制、體內調控機制、細胞內信號通路，以及其在糖尿病中的作用機制有待進一步研究。以其作為靶點有利于2型糖尿病發病分子機制的研究，為其前期診斷提供新的依據。

［1］PrasadRB，Groop L.Genet i cs of t ype 2 di abet es-pi t f al l s and possi bi l i t i es［J］.Genes（Basel），2015，6（1）:87-123.

［2］徐瑜，畢宇芳.中國成人糖尿病流行與控制現狀［J］.中華內分泌代謝雜志，2014，30（3）:184-186.

［3］Yang YN，Xi e X，M a YT，et al.Type 2 di abet es i n xi nj i ang uygur aut onom ous regi on，Chi na［J］.PLoS One，2012，7（4）:DOI: 10.1371/j ournal.pone.0035270.

［4］Rov S，Khanna S，Azad A，et al.Fra-2 m edi at es oxygen-sensit i ve i nduct i on of t ransf orm i ng growt h f act or bet a i n cardi ac f ibrobl ast s［J］.Cardi ovasc Res，2010，87（4）:647-655.

［5］Renaud SJ，Kubot a K，Rum i M A，et al.The FOS t ranscri pt i on f act or f am i l y di f f erent i al l y cont rol s t rophobl ast m i grat i on and i nvasi on［J］.J Bi ol Chem，2014，289（8）:5025-5039.

［6］Rani A，Greenl aw R，Rungl al l M，et al.FRA2 i s a STAT5 t arget gene rehul at ed by IL-2 i n hum an CD4 T cel l s［J］.PLoS One，2014，9（2）:DOI:10.1371/j ournal.pone.0090370.

［7］Bozec A，Baki ri L，Ji m enez M，et al.Ost eobl ast-speci f i c expressi on of Fra-2/AP-1 cont rol s adi ponect i n and ost eocal ci n expressi on and af f ect s m et abol i sm［J］.J Cel l Sci，2013，126（23）:5432-5540.

［8］Rei ch N，M aurer B，Akhm et shi na A，et al.The t ranscri pt i on f act or Fra-2 regul at es t he product i on of ext racel l ul ar m at ri x i n syst em i c scl erosi s［J］.Art hri t i s Theum，2010，62（1）:280-290.

［9］范興興，李新建，郭吉利，等.Fosl 2基因的研究進展 ［J］.中國畜牧獸醫，2014，41（8）:80-84.

［10］Bozec A，Baki ri L，Ji m enez M，et al.Fra-2/Ap-1 cont rol s bone f orm at i on by regul at i ng ost eobl ast di f f erent i at i on and col l agen product i on［J］.J Cel l Bi ol，2010，190（6）:1093-1106.

［11］方士強，孔德永，梅芬，等.2型糖尿病患者血清內脂素和瘦素表達水平及臨床意義［J］.重慶醫學，2014，43（27）:3565-3569.

［12］W rann CD，Eguchi J，Bozec A，et al.FOSL2 prom ot es l ept i n gene expressi on i n hum an and m ouse adi pocyt es［J］.J Cl i n Invest，2012，122（3）:1010-1021.

［13］Coi m braS，BrandaoProencaJ，Sant os-si l vaA，et al. Adi ponect i，l ept i n，and chem eri n i n el derl y pat i ent s wi t h t ype 2 di abet es m el l i t us:a cl ose l i nkage wi t h obesi t y and l engt h of t he di sease［J］.Bi om ed Res Int，2014:1915-1924.

［14］唐秀玲.早發2型糖尿病臨床特點及相關危險因素分析［J］.中國全科醫學，2012，15（5）:1562-1565.

（申海菊編輯）

Expression level of FOSL2 protein in Uygur patients with type 2 diabetes mellitus in Xinjiang*

Ying Hu1，Jun Li1，Si-yuan Li2，Si-yao Wang1，Guo-lei Cao1，Jun-xia Hou1
（1.Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital，School of Medicine，Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832000，China；2.School of Medicine，Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832000，China）

Objective To compare the expression level of Fos-like antigen 2（FOSL2）protein in Uygur people with type 2 diabetes mellitus（T2DM）and normal glucose tolerance（NGT）in Xinjiang，and analyze the correlation between FOSL2 expression and clinical and biochemical indicators of those subjects.Methods Fifty Uygur adults with T2DM（T2DM group）and fifty with NGT（NGT group）were collected as subjects from October 2013 to October 2014 in Kashi area of Xinjiang.The general clinical indicators were measured andrecorded，blood samples were collected at the same time.The metabolic markers such as fasting blood glucose （FPG）and total cholesterol（TC）were measured by clinical chemistry analyzer.The level of fasting insulin （FINS）was measured by automatic chemiluminescence analyzer.Glycosylated hemoglobin（HbAlc）was measured by high performance liquid chromatography.The expression level of FOSL2 protein was examined by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.Data was analyzed by SPSS 19.0.Results Compared with the NGT group，BMI［（25.02±3.19）vs（28.36±4.01），P=0.000］，FPG［（5.45±0.69）vs（11.4±4.39），P=0.000］，HbA1c［（6.21±1.30）vs（10.20±2.10），P=0.000］，TC［（3.80±0.87）vs（5.16±0.87），P=0.000］，TG［（1.48± 0.85）vs（2.21±1.02），P=0.000］and LDL-C［（2.26±0.83）vs（2.63±0.74），P=0.018］increased；however，HDL-C［（1.19±0.30）vs（1.03±0.34），P=0.011］and the expression level of FOSL2 protein［（41.48±26.32）vs（18.09±9.48），P=0.000］decreased in the T2DM group.Compared with the NGT group，FINS［（11.61± 0.94）vs（16.13±1.61），P=0.017］，HOMA-IR［（2.74±0.22）vs（7.81±0.75），P=0.000］increased in the T2DM group.BMI（r=-0.44，P=0.005），FPG（r=-0.39，P=0.013），HbAlc（r=-0.34，P=0.044）and TC（r=-0.35，P=0.027）were negatively correlated with the serum level of FOSL2 protein in the Uygur patients with T2DM in Xinjiang.BMI（β=-2.17，P=0.032）was involved in the regression equation which showed that BMI influenced the expression level of FOSL2 protein.Conclusions The lowered expression level of FOSL2 protein may be involved in the occurrence and progression of insulin resistance and T2DM in Uygur in Xinjiang.BMI is an important factor influencing the expression of FOSL2 protein in T2DM patients of Uygur.

type 2 diabetes mellitus；Uygur；FOS-like antigen 2

R 587.1

A

1005-8982（2016）05-0026-05

10.3969/j.i s s n.1005-8982.2016.05.006

2015-10-09
*

石河子大學重大科技攻關計劃（No：gxj s2012-zdgg02-04）；兵團科技援疆項目（No：2014AB049）；兵團中青年科技創新領軍人才專項（No：2015BC001）

李軍，E-m ai l：xj l i j un@163.com；Tel：18703093580