布比卡因增強α1受體介導大鼠胸主動脈收縮反應中血管內皮的作用

張賀飛，許文琪，都倩，趙靜，夏紅月，任雷鳴

(河北醫科大學中西醫結合學院藥理學教研室，河北 石家莊　050017)

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布比卡因增強α1受體介導大鼠胸主動脈收縮反應中血管內皮的作用

張賀飛，許文琪，都倩，趙靜，夏紅月，任雷鳴

(河北醫科大學中西醫結合學院藥理學教研室，河北 石家莊050017)

目的分析血管內皮在布比卡因(bupivacaine，BUP)增強苯腎上腺素(phenylephrine，Phe)誘發血管收縮反應中的作用。方法制備大鼠離體胸主動脈血管環，采用機械損傷或工具藥干擾血管內皮的舒張功能。記錄Phe作為α1受體激動劑誘發的動脈收縮反應。結果BUP(30 μmol·L-1)與內皮完整血管標本孵育20 min后，Phe誘發的血管收縮Emax值為(2.50±0.05) g，明顯高于對照組標本的Emax值[(2.22±0.07) g，P<0.01]。孵育時間縮短至5、10或15 min時，BUP無此增強效應。在內皮損傷動脈標本，同濃度BUP孵育20 min時，輕度但明顯抑制低濃度Phe誘發的血管收縮反應(P<0.05)。在吲哚美辛、ChTX、apamin和L-NAME預處理的內皮完整血管標本上，ACh誘發的血管舒張反應消失；此時BUP(30 μmol·L-1孵育20 min)對Phe誘發的血管收縮反應無明顯影響(P>0.05)。結論在大鼠離體胸主動脈，BUP對α1受體介導收縮的增強作用與其抑制血管內皮的舒張功能密切相關，這種抑制作用間接導致Phe誘發的血管收縮反應明顯增強。

布比卡因；苯腎上腺素；胸主動脈；血管收縮；內皮；大鼠

布比卡因(bupivacaine，BUP)屬酰胺類長效局麻藥，也是臨床最常用的局麻藥之一。與其他局麻藥相比，BUP的治療濃度與其心血管毒性濃度或中樞神經毒性濃度之間的濃度差較小，臨床應用時易發生毒性反應[1-2]。誤入靜脈或從用藥局部吸收過多是BUP誘發毒性反應的主要原因。最近，我們發現大鼠離體胸主動脈暴露于臨床濃度的BUP后，α1受體介導的收縮反應隨BUP的暴露時間不同而出現截然相反的兩種效應，即短時程暴露于BUP后，α1受體激動劑苯腎上腺素(phenylephrine，Phe)誘發大鼠胸主動脈收縮反應的Emax值明顯增大；長時程暴露后，收縮反應的Emax值明顯減小[3]。此外，我們還發現BUP對血管內皮細胞介導的血管舒張反應具有抑制作用[3]。眾所周知，從血管內皮細胞的角度，可將大鼠離體血管舒張反應分為血管內皮依耐性舒張反應和非血管內皮依耐性舒張反應。內皮依耐性血管舒張反應主要與胸主動脈血管產生內皮源性舒張因子NO和前列腺素類物質有關[4-6]；而非內皮依耐性舒張主要與藥物直接作用于血管平滑肌細胞有關，這些藥物可抑制平滑肌細胞的鈣離子內流，由此引起血管舒張[7]。

BUP增強α1受體介導血管收縮反應的作用機制尚不清楚。我們推測BUP對大鼠胸主動脈內皮細胞的抑制作用可能參與了BUP短時程暴露誘發的動脈收縮增強。為此，我們采用內皮完整或內皮損傷的大鼠離體胸主動脈環，觀察BUP增強α1受體介導血管收縮反應的變化；同時借助藥理學工具藥，分析血管內皮舒血管因子(NO、PGI2等)在BUP增強α1受體介導血管收縮反應中的作用。

1　實驗材料

1.1儀器、藥品、動物PowerLab8/35型數據采集系統，AD Instrument Pty Ltd；MLT0380/D型張力換能器，AD Instrument Pty Ltd；7146型純水儀，Thermo公司；CP213型電子天平，Ohaus Corporation公司；SC-15型數控超級恒溫槽，寧波天恒儀器廠；LGY-2型冷光源，大悅維佳(北京)科技有限公司；50 μL微量進樣器，上海安亭儀器廠。

布比卡因(bupivacaine，BUP)、苯腎上腺素(phenylephrine，Phe)、乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、吲哚美辛(indomethacin，Indo)、葡萄糖、氯化鈣(CaCl2)、氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl)、硫酸鎂(MgSO4)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)購于美國Sigma公司。蜂毒明肽(apamin)、卡律蝎毒素(charybdotoxin，ChTX)購自美國Enzo life sciences公司。N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NG-nitroarg- inine methyl ester，L-NAME)購自日本東京化成工業株式會社。

Wistar大鼠，清潔級，♂，體質量300～350 g，由河北省實驗動物中心提供，飼料亦由該中心提供。大鼠飼養于室溫：(23±1)℃，相對濕度：(50±5)%，明暗各12 h(光照時間8 ∶00～20 ∶00)的動物飼養室內。自由飲食、飲水。大鼠在該環境下適應性飼養3 d，并于實驗前12 h禁食。

2　方法

2.1營養液的配制改良K-H(Krebs-Henseleit)液的成份為(mmol·L-1)：NaCl 133、KCl 4.7、MgSO40.61、NaH2PO41.35、CaCl22.52、NaHCO316.3、glucose 7.8[8]。除NaHCO3、CaCl2和葡萄糖于實驗前臨時加入外，其他成份均配成高濃度母液。實驗當日，取適量的各母液，加入超純水，稀釋至所需濃度。配制好的營養液用鹽酸調pH至7.2～7.4，以95% O2和5% CO2的混合氣體充分預飽和后備用。

2.2標本的制備以烏拉坦(1.5 g·kg-1)皮下注射麻醉大鼠后，經股動脈放血處死。沿胸骨長軸打開胸腔后，迅速取出胸主動脈置于5%CO2+95%O2混合氣體預先飽和的4℃改良K-H液中，漂洗干凈，仔細分離血管周圍脂肪和結締組織。制備去內皮血管環時，以表面粗糙的聚乙烯插管(外徑略小于血管內徑)小心摩擦血管內腔去除內皮[9]。截取4 mm寬的血管環，于血管環的管腔中平行穿入兩個鎢絲環，將標本置于含有10 mL改良K-H液的浴槽中。動脈環的一側借助鎢絲環將標本固定于不銹鋼支架的下端，另一側借助鎢絲環經絲線連接于張力換能器，血管的張力信號通過張力換能器記錄于數據采集系統。血管環的前負荷3g，并于改良K-H液(37±0.2) ℃中平衡1 h。平衡期間，持續通以5%CO2+95%O2混合氣體，每15 min換1次營養液。平衡1 h后開始實驗。

2.3實驗設計實驗中的每個血管標本均觀察首輪Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發的累積濃度-收縮反應曲線，以判定標本反應性；待最大張力穩定后，進一步觀察ACh(10 μmol·L-1)誘發血管舒張反應。ACh誘發的舒張反應大于80%作為內皮完整血管的指標，ACh誘發的舒張反應小于20%則作為去除內皮血管的指標[3, 9]。之后，反復沖洗標本并休息45 min，待標本張力恢復到基礎水平后，根據實驗目的進行如下實驗(特殊之處另行說明)。

2.3.1BUP對內皮完整和內皮損傷血管Phe誘發大鼠胸主動脈收縮反應的影響將內皮完整血管標本分為2組，包括BUP組以及對照組(各組標本數為n=12)。BUP組標本與30 μmol·L-1的BUP孵育20 min后，建立第2輪Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發的血管收縮反應曲線；對照組標本以同體積的蒸餾水代替BUP。內皮損傷血管標本亦分為2組，各組的標本數為n=11；其他實驗操作同內皮完整血管。

2.3.2BUP不同孵育時間對于Phe誘發大鼠胸主動脈收縮反應的影響將內皮完整血管標本分為4組，每組的標本數為n=10。除對照組外，其他3組標本與30 μmol·L-1的BUP分別孵育5 min、10 min或15 min后，立即給予最高濃度的Phe(10 μmol·L-1)，記錄血管收縮反應。對照組標本與蒸餾水孵育15 min后，同法給予Phe。

2.3.3內皮舒血管因子抑制劑對BUP增強Phe誘發大鼠胸主動脈收縮的影響將內皮完整血管標本分為BUP組以及對照組，各組的標本數為n=7。在觀察首輪Phe誘發的濃度-效應收縮反應之前，所有標本均首先以1 μmol·L-1濃度Phe預收縮血管，并觀察ACh(10 μmol·L-1)誘發的血管舒張反應；反復沖洗標本后，在第2次以1 μmol·L-1濃度Phe預收縮血管前20 min， 將Indo(10 μmol·L-1)、ChTX(0.05 μmol·L-1)、apamin(1 μmol·L-1)和L-NAME(100 μmol·L-1)加入浴槽，并再次觀察同濃度ACh誘發的舒張反應。反復沖洗該標本后，BUP組標本與上述4個抑制劑共同孵育20 min后，建立首輪Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發的血管收縮反應曲線；反復沖洗標本后，BUP組標本與30 μmol·L-1的BUP及上述4個阻斷劑共同孵育20 min后，建立第二輪Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發的血管收縮反應曲線。對照組標本以同體積的蒸餾水代替BUP，其他實驗步驟同BUP組血管。

3　結果

3.1BUP對內皮完整血管Phe誘發收縮反應的影響標本在給予BUP前，BUP組與對照組Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發血管收縮的Emax值分別為(2.19±0.07) g和(2.19±0.05) g，二者無統計學差異(P>0.05，Fig 1A)。30 μmol·L-1濃度BUP孵育20 min后，Phe誘導的血管收縮的Emax值為(2.50±0.05) g，明顯高于對照組的Emax值(2.22±0.07) g(P<0.01，Fig 1B)。無論BUP給藥前或給藥后，Phe誘發血管收縮的-LogEC50(mol·L-1)值，組間比較未見明顯差異(P>0.05，數據略)。

Fig 1　Vasoconstrictive responses to phenylephrine in isolated endothelium-intact rat aorta before (A) and after (B) a 20 min incubation with bupivacaine (30 μmol·L-1).

*P<0.05vscontrol.

3.2BUP對內皮損傷血管Phe誘發收縮反應的影響標本在給予BUP前，BUP組與對照組Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發血管收縮的Emax值分別為(2.87±0.08) g和(2.82±0.11) g，-LogEC50(mol·L-1)值分別為7.96±0.11和8.10±0.18，兩組間比較差異未見顯著性(P>0.05，Fig 2A)。30 μmol·L-1濃度BUP孵育20 min后，Phe誘導的血管收縮的Emax值，組間比較未見差異(P>0.05，數據略，Fig 2B)。但是，BUP處理組Phe誘導的血管收縮量效曲線右移，其-LogEC50(mol·L-1)值(7.21±0.05)明顯小于對照組(7.67±0.01)(P<0.01，Fig 2B)。

Fig 2　Vasoconstrictive responses to phenylephrine in isolated endothelium-denuded rat aorta before (A) and after (B) a 20 min incubation with bupivacaine (30 μmol·L-1).).

*P<0.05,**P<0.01vscontrol.

3.3BUP不同孵育時間對Phe誘發血管收縮反應的影響標本在給予BUP前，BUP組(3個亞組)與對照組Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發血管收縮反應相比，Phe誘發的第1輪收縮反應曲線差異未見顯著性(P>0.05，Fig 3A)。BUP各組標本給予30 μmol·L-1濃度BUP分別孵育5min、10min、15min后，單濃度Phe(10 μmol·L-1)誘發的收縮反應，與對照組相比，差異亦無統計學意義(P>0.05，Fig 3B)。3.4內皮舒血管因子抑制劑對BUP增強Phe誘發血管收縮反應的影響首次以1 μmol·L-1濃度Phe預收縮BUP組以及對照組血管標本時，將兩組的收縮幅度作組間比較，未見統計學差異(P>0.05，Fig 4A)；第2次以1 μmol·L-1濃度Phe預收縮標本時，BUP組以及對照組血管的收縮幅度，組間比較時差異仍無統計學意義(P>0.05，Fig 4A)，但是4個抑制劑可使1 μmol·L-1濃度Phe的預收縮明顯增強，即第2次預收縮明顯強于第1次(P<0.01，Fig 4A)。4個抑制劑尚可使ACh誘發的血管舒張反應幾乎全部消失(Fig 4B)。標本在給予BUP前，BUP組與對照組Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發血管收縮的Emax值分別為(2.69±0.06) g和(2.76±0.10) g，-LogEC50(mol·L-1)值分別為7.02±0.06和7.00±0.09，兩組間比較差異未見顯著性(P>0.05，Fig 5A)。標本給予BUP后，第2輪Phe(0.0001～30 μmol·L-1)誘發的血管收縮反應，與對照組標本相比差異亦未見顯著性(P>0.05，Fig 5B)。

Fig 3　Vasoconstrictive responses to phenylephrine in isolated endothelium-intact rat aorta before (A) and after (B) 5, 10 and

4　討論

血管內皮細胞具有分泌血管舒張因子的功能,在調節血管張力和血壓調控方面發揮重要作用。內皮依賴性血管舒張因子主要由NO、PGI2以及內皮衍生超極化因子(endothelium derived hyperpolarizing factor，EDHF)組成[10-13]。EDHF介導的血管舒張反應與平滑肌細胞膜上的鈣激活鉀通道開放有關，該通道包括小電導鈣激活鉀通道 (SKca)、中電導鈣激活鉀通道(IKca)和大電導鈣激活鉀通道(BKca)。據文獻報道，ChTX阻斷EDHF途徑中的BKca和IKca通道，apamin則阻斷EDHF途徑中的SKca通道；此外Indo和L-NAME分別阻斷PGI2和NO合成；聯合應用這4種工具藥可以完全取消ACh誘發的動物離體胸主動脈內皮依賴性血管舒張反應[14-16]。

Fig 4　Vasoconstrictive responses (A) to phenylephrine (1 μmol·L-1) and vasodilator responses (B) to acetylcholine (10 μmol·L-1) in isolated endothelium-intact rat aorta before (First) and after (Second) treatment with indomethacin (10 μmol·L-1), ChTX (0.05 μmol·L-1), apamin

P>0.05vscontrol

本研究中，我們分別采用機械損傷和藥物抑制兩種方法，分析血管內皮在BUP增強Phe誘發大鼠離體胸主動脈收縮反應中的作用。在內皮完整血管標本，我們重現了BUP孵育20 min后明顯增強Phe誘發血管收縮反應這一現象(Fig 1B)。然而BUP孵育時間短于20 min時，不能發揮增強效應。在內皮損傷的血管標本上，不僅沒有觀察到BUP對Phe誘發血管收縮的增強作用；相反，我們發現BUP孵育20 min后，使Phe誘發的濃度-收縮曲線右移，特別是BUP對低濃度Phe的收縮反應具有較強的抑制作用，高濃度Phe收縮反應未受明顯影響(Fig 2B)。本研究中，聯合應用4種工具藥[17-18]完全取消了ACh誘發的內皮依賴性舒張反應，亦使1 μmol·L-1濃度Phe誘發的血管收縮反應明顯增強(Fig 4A)。聯合應用4種工具藥抑制血管內皮細胞的舒張功能后，BUP增強Phe誘發血管收縮反應這一現象消失(Fig 5B)。綜合分析上述研究結果，我們認為BUP增強Phe誘發血管收縮的效應與BUP抑制內皮細胞的舒張功能密切相關，該抑制作用具有一定的時間依賴性。

Fig 5　Vasoconstrictive responses to phenylephrine in isolated endothelium-intact rat aorta pretreated with indomethacin (10 μmol·L-1), ChTX (0.05 μmol·L-1), apamin

在機械損傷血管內皮細胞實驗與聯合應用4種工具藥實驗中，BUP影響Phe誘發血管收縮的實驗結果略有差異。我們推測BUP對血管平滑肌細胞α1受體介導的血管收縮反應，可能僅僅具有抑制作用，并無直接的增強效應。由于機械操作損傷了血管內皮的屏障作用，使得BUP更容易直接作用于血管平滑肌，導致較低濃度Phe誘發的血管收縮更容易被抑制。相反，在聯合應用4種工具藥實驗中，由于血管內皮的屏障作用沒有受到損害，30 μmol·L-1的BUP孵育20 min尚難以發揮抑制作用。在內皮完整的大鼠胸主動脈標本上，BUP如若發揮抑制Phe誘發收縮的作用，尚需更高濃度或更長的孵育時間[3]。總之，我們的研究結果證實，在大鼠離體胸主動脈，BUP對α1受體介導收縮的增強作用與其抑制血管內皮的舒張功能密切相關，這種抑制作用間接導致Phe誘發的血管收縮反應明顯增強。

(致謝：本研究的所有工作均在河北醫科大學中西醫結合學院的中西醫結合研究所進行。任雷鳴教授設計并指導實驗研究，張賀飛、許文琪、都倩、趙靜及2014級中西醫臨床專業夏紅月完成實驗，任雷鳴、張賀飛、夏紅月書寫論文。)

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Role of endothelium in enhancement of α1-adrenoceptor-mediated vasoconstriction by bupivacaine in isolated rat aorta

ZHANG He-fei，XU Wen-qi，DU Qian，ZHAO Jing，XIA Hong-yue，REN Lei-ming

(DepartmentofPharmacology,CollegeofChineseIntegrativeMedicine,HebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050017,China)

AimTo investigate the role of endothelium in the enhancement of phenylephrine-mediated vasoconstriction by bupivacaine in the isolated rat aorta. MethodsThe isolated rat aortic rings were prepared, and the vascular endothelium was removed chemically or physically. Phenylephrine-mediated vasoconstriction was recorded. ResultsA pretreatment with bupivacaine at 30 μmol·L-1for 20 min significantly increased the Emax value of vasoconstrictive responses to phenylephrine from 2.22±0.07 g of solvent-controlled group to 2.50±0.05 g (P<0.01) in the isolated endothelium-intact rat aorta. However, the Emax value was not significantly changed by a pretreatment with bupivacaine at 30 μmol·L-1for 5, 10 or 15 min (P>0.05). A pretreatment with bupivacaine at 30 μmol·L-1for 20 min slightly but significantly inhibited the vasoconstrictive responses to low concentration of phenylephrine in the isolated endothelium-denuded rat aorta (P<0.05). In the isolated endothelium-intact rat aorta under a combined treatment with indometacin, ChTX, apamin and L-NAME, the vasodilator responses to acetylcholine were completely suppressed, and a pretreatment with bupivacaine at 30 μmol·L-1for 20 min did not significantly affect the vasoconstrictive responses to phenylephrine (P>0.05). ConclusionBupivacaine enhances α1-adrenoceptor-mediated vasoconstriction by inhibiting vascular endothelium in the isolated endothelium-intact rat aorta, Which potentiates indirectly the vasoconstrictive responses to phenylephrine.

bupivacaine; phenylephrine; aorta; vasoconstriction; endothelium; rat

2016-01-09，

2016-04-08

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)資助項目(No 2012CB518601)；河北省自然科學基金資助項目(No p016206030，p014206367)

張賀飛 (1991-)，男，碩士生，研究方向：心血管藥理學，E-mail: 549193649@qq.com；任雷鳴 (1956-)，男，教授，研究方向：心血管及自主神經藥理學，通訊作者，Tel:0311-86266722, E-mail: ren-leiming@263.net

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.015

A

1001-1978(2016)07-0960-06

R-332；R322.121；R331.32；R392.11；R971.2

網絡出版時間：2016-6-20 11:49網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.030.html