依澤替米貝對高脂血癥致老年血管內皮功能破壞的作用及機制探討

尹　絹，寇　光，邱元芝，彭　樂，魏　群，胡　堅，陳發秀

(江西省人民醫院：1.老年科；2.藥劑科，南昌 330000)

?

依澤替米貝對高脂血癥致老年血管內皮功能破壞的作用及機制探討

尹絹1，寇光2△，邱元芝1，彭樂1，魏群1，胡堅1，陳發秀1

(江西省人民醫院：1.老年科；2.藥劑科，南昌 330000)

目的觀察依澤替米貝對高脂血癥(HLP)致老年血管內皮功能破壞的影響，以及對血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)和脂聯素(APN)的影響。方法選擇符合條件的原發性HLP患者90例，療程期間失訪2例，共88例納入研究，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各44例；兩組均采取常規降血壓藥治療，觀察組加用依澤替米貝內服治療，每次10 mg，每日1次。療程期間兩組患者均給予健康指導，均連續治療24周；比較兩組治療前后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，以及肱動脈血管內皮依賴性舒張功能(FMD)、非依賴性血管內皮舒張功能(NMD)和頸動脈內膜中層厚度(IMT)的變化情況；檢測兩組治療前后血清ox-LDL、LOX-1和APN水平。結果治療后觀察組患者TC、TG和LDL-C水平均低于對照組，HDL-C水平高于對照組(P<0.01或P<0.05)；觀察組總有效率(93.18%)優于對照組(75.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后FMD和NMD均高于對照組，IMT低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)；治療后，觀察組血清ox-LDL和LOX-1水平低于對照組，而APN水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。結論老年HLP患者在常規降壓治療基礎上采取依澤替米貝治療可明顯改善脂質代謝紊亂和血管內皮功能，提高臨床療效，其降低血清ox-LDL、LOX-1水平和提高APN水平，可能是發揮上述作用的機制之一。

依澤替米貝；高脂血癥；血管內皮功能；氧化型低密度脂蛋白；凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1；脂聯素

高脂血癥(hyperlipidemia，HLP)作為代謝性疾病的一種，臨床普遍存在；隨著人們生活習慣和飲食環境的變化，HLP的

表1　兩組基線資料比較

發病率正逐年升高[1]。大量研究證實，HLP是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，血管內皮功能破壞是動脈粥樣硬化的啟動環節[2]。而動脈粥樣硬化又是許多心腦血管系統疾病發生、發展的病理基礎。因此，對HLP進行及時有效的防治是當前重要的臨床問題。依澤替米貝是一種新型的降脂藥物，能夠作用于小腸刷狀緣的尼曼-匹克C1型類似蛋白1、氨肽酶N和膜聯蛋白-2-小凹蛋白-1等，發揮抑制膽固醇吸收的作用[3-4]。近年國外研究發現，依澤替米貝可通過抑制小腸乳糜微粒的產生而改善IIb型高脂血癥[5]。然而，關于依澤替米貝單藥治療高脂血癥，以及高脂血癥引起的血管內皮損傷未見報道。本研究旨在觀察依澤替米貝對高脂血癥及高脂血癥所致血管內皮損傷的療效，并對其作用機制進行了初步探討。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇符合條件的病例共90例，均為2013年7月至2014年9月本院心血管內科病房和門診收治的原發性HLP患者；療程期間失訪2例，實際納入研究88例；全部患者按隨機數字表分為觀察組和對照組，各44例；觀察組合并冠心病8例，糖尿病5例，高血壓11例；對照組合并冠心病7例，糖尿病6例，高血壓13例。兩組患者性別、年齡、病程、體質量指數(BMI)，以及三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDI-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。高脂血癥診斷標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]要求制訂：在2周時間檢測患者2次以上血清TC>5.72 mmol/L或TG>1.70 mmol/L，HDL-C<0.91 mmol/L。病例入選標準：(1)符合高脂血癥診斷標準；(2)年齡60～75歲；(3)病程1～7年；(4)對本治療方案知情，且簽署協議。病例排除標準：(1)不符合以上診斷者；(2)妊娠或哺乳期女性患者；(3)對本治療藥物過敏者；(4)近半個月采用西藥行降脂治療者；(5)合并其他系統嚴重疾病者；(5)藥物引起的HLP者。

1.2方法

1.2.1治療方法基礎治療：兩組均采取常規降血壓藥治療，包括鈣拮抗劑、利尿劑和β受體阻滯劑等，上午7：00～10：00口服，每日1次；觀察組：加用依澤替米貝內服治療，每次10 mg，每日1次。療程期間兩組患者均給予健康指導，如合理運動，低膽固醇飲食，以食蔬菜為主等。兩組均連續治療24周。

1.2.2觀察指標(1)兩組血脂水平檢測：分別空腹抽取患者靜脈血約3 mL，采取全自動生化分析儀檢測治療前后所有患者的TC、TG、LDI-C和HDL-C水平。(2)兩組血管內皮功能測定[7]：采用SO-NOS5500型彩色多普勒超聲儀(美國HP公司)檢測肱動脈血管內皮依賴性舒張功能(flow- mediated dilation，FMD)和非依賴性血管內皮舒張功能(nitroglycerin-mediated dilation，NMD)及頸動脈內膜中層厚度(inteima-media thickness，IMT)。(3)檢測兩組血清氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)，凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-type oxidized LDL receptor1，LOX-1)和脂聯素(adiponectin，APN)水平，均應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測，ox-LDL試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供，LOX-1試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，APN試劑盒由上海美軒生物科技有限公司提供。

1.2.3療效評定標準根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]規定進行。臨床控制：實驗室各項檢查均恢復正常。顯效：TG水平下降大于或等于40%，TC水平下降大于或等于20%；HDC-C上升大于或等于0.26 mmol/L，LDL-C/HDC-C下降大于或等于20%；達到以上任意1項即可；有效：TC下降在10%～<20%，TG下降20%～<40%，HDC-CC/LDL-C比值下降10%～<20%，達到上述任何1項即可；無效：血脂水平未達到上述任意1項指標。總有效率=(臨床控制患者例數+顯效患者例數+有效患者例數)/患者總例數×100%。

2　結　果

2.1兩組治療前后血脂水平比較與治療前比較，兩組患者治療后TC、TG和LDL-C水平均下降，而HDL-C水平均升高，差異均有統計學意義(P<0.01)；治療后，觀察組患者TC、TG和LDL-C均低于對照組，而HDL-C高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后血脂水平比較

*：P<0.01，與同組治療前比較。#：P<0.01；△：P<0.05，與對照組治療后比較。

2.2兩組治療12周后療效比較觀察組總有效率為93.18%，對照組為75.00%，觀察組優于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.162，P<0.05)。見表3。

表3　兩組治療12周后療效比較(n=44)

*：P<0.05，與對照組比較。

2.3兩組治療前后血管內皮功能比較與治療前比較，兩組患者治療后FMD和NMD均增加，而IMT減少，差異均有統計學意義(P<0.01)；觀察組治療后FMD和NMD均高于對照組，而IMT低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表4。

2.4兩組血清ox-LDL、LOX-1和APN水平比較與治療前比較，兩組患者治療后血清ox-LDL和LOX-1水平降低，而APN水平升高，差異均有統計學意義(P<0.01)；治療后，觀察組血清ox-LDL和LOX-1 水平比對照組低，APN水平比對照組高，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表4　兩組治療前后血管內皮功能比較±s)

*：P<0.01，與同組治療前比較；#：P<0.01，與對照組治療后比較。

表5　兩組血清ox-LDL、LOX-1和 APN水平比較

*：P<0.01，與同組治療前比較；#：P<0.01，與對照組治療后比較。

3　討　論

HLP和脂質代謝紊亂可引起動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的發生，其中TC、TG和LDL-C水平升高，以及HDL-C水平下降是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[8]。本研究結果顯示，與常規降壓治療比較，聯合依澤替米貝治療HLP可明顯降低患者TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C水平。提示依澤替米貝可能通過降低血脂，達到阻止動脈粥樣硬化進程的作用。

研究證實，HLP常伴隨血管內皮損傷，后者是多種心腦血管疾病發生的共同因素，也是動脈粥樣硬化的啟動步驟。血管內皮細胞可平衡血管收縮因子和舒張因子，協調血管的舒張狀態，防止血小板黏附和血栓形成等，血管內皮細胞還可產生一氧化氮(NO)和內皮素-1(endothelin-1，ET-1)等內源性活性物質，對血管起到保護作用[9]。本研究采用彩色多普勒超聲儀檢測依澤替米貝對老年HLP患者肱動脈血管內皮FMD、NMD及頸動脈IMT的影響。結果顯示，與對照組比較，依澤替米貝治療可明顯升高FMD和NMD，而降低IMT；提示采用依澤替米貝治療老年HLP具有改善血管內皮功能的作用，推測依澤替米貝對動脈粥樣硬化等心腦血管疾病可能有防治作用。

HLP患者的高TG和LDL-C是重要的致血管硬化脂蛋白，可影響FMD和NMD，并促進IMT增厚[10]。本研究結果表明，常規降壓及聯合依澤替米貝均可降低HLP患者的TG和LDL-C水平，同時IMT明顯變薄，且依澤替米貝干預優于單純降壓治療。表明依澤替米貝在調脂同時可逆轉或延遲IMT增厚，提示依澤替米貝可能通過降低TG和LDL-C水平抑制動脈粥樣硬化的發展。常規降壓治療具有降低血脂水平并改善血管內皮功能的作用，本研究采用常規降壓作為對照治療，取得與以往報道相似的結果[11-12]。

HLP和LOX-1是動脈粥樣硬化發生的危險因素，ox-LDL能夠促進血管內皮細胞表面LOX-1表達，并與其結合進入內膜干擾內皮細胞功能[13]。APN為血管內皮保護性質的血漿小分子蛋白，通過抑制炎性反應，調節機體能量代謝及損傷后抗內膜增生等作用，保護血管內皮[14]。在HLP引起的血管內皮損傷中，APN結合血管內皮細胞的膠原共沉積于受損傷的動脈壁，抑制內皮黏附分子的產生和炎性反應效應[15]。本研究結果顯示：與對照組比較，加用依澤替米貝可明顯降低血清ox-LDL、LOX-1水平，升高APN水平，提示依澤替米貝改善HLP患者血管內皮功能可能的作用機制。

綜上所述，依澤替米貝治療老年HLP患者可改善脂質紊亂及血管內皮功能損傷，降低血清ox-LDL和LOX-1水平及上調APN水平可能是其作用機制之一。

[1]Chauhan A，Paunikar P．Update on pediatric hyperlipidemia[J]．Curr Opin Pediatr，2014，26(2)：252-258.

[2]Zhou X，Zhang W，Liu X，et al．Interrelationship between diabetes and periodontitis: role of hyperlipidemia[J]．Arch Oral Biol，2015，60(4)：667-674.

[3]李靚，袁皓愉，唐振旺，等．尼曼-匹克C1型類似蛋白1介導依澤替米貝對RAW264.7細胞脂質蓄積的抑制作用[J]．中國藥理學通報，2009，25(12)：1563-1566．

[4]Katsiki N，Theocharidou E，Karagiannis A，et al．Ezetimibe therapy for dyslipidemia: an update[J]．Curr Pharm Des，2013，19(17)：3107-3114.

[5]Masuda D，Nakagawa-Toyama Y，Nakatani K，et al．Ezetimibe improves postprandial hyperlipidaemia in patients with type IIb hyperlipidaemia[J]．Eur J Clin Invest，2009，39(8)：689-698.

[6]鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導原則：試行[M]．北京：中國醫藥科技出版社，2002：85-89．

[7]張湘瑜，趙水平，高梅，等．老年人血管內皮依賴性舒張功能的變化[J]．中國老年學雜志，2003，23(6)：340-341．

[8]Acay A，Ulu MS，Ahsen A，et al．Atherogenic index as a predictor of atherosclerosis in subjects with familial Mediterranean fever[J]．Medicina (Kaunas)，2014，50(6)：329-333.

[9]Kim SY，Hong SW，Kim MO，et al．S-adenosyl methionine prevents endothelial dysfunction by inducing heme oxygenase-1 in vascular endothelial cells[J]．Mol Cells，2013，36(4)：376-384.

[10]林培林，王濤，李雅男，等．阿托伐他汀對高脂血癥患者頸動脈內膜中層厚度及凝血系統的影響[J]．高血壓雜志，2004，12(1)：24-26．

[11]周瑩，吳偉．氟伐他汀治療老年高脂血癥的療效及對血管內皮功能的影響[J]．中國老年學雜志，2012，32(21)：4629-4631．

[12]錢衛東，方祝元，陳藝，等．降脂抗氧化合劑對高血壓合并高脂血癥患者血管內皮功能的影響[J]．中成藥，2014，36(5)：929-933．

[13]Gliozzi M，Walker R，Muscoli S，et al．Bergamot polyphenolic fraction enhances rosuvastatin-induced effect on LDL-cholesterol, LOX-1 expression and protein kinase B phosphorylation in patients with hyperlipidemia[J]．Int J Cardiol，2013，170(2)：140-145.

[14]李熠，匡雙玉，尹凱，等．脂聯素減輕高糖誘導的人血管內皮細胞系損傷[J]．基礎醫學與臨床，2014，34(10)：1386-1390．

[15]Ekmekci H，Ekmekci OB．The role of adiponectin in atherosclerosis and thrombosis[J]．Clin Appl Thromb Hemost，2006，12(2)：163-168.

尹絹(1974-)，副主任醫師，碩士，主要從事老年科心血管方面研究。△

，E-mail:kouguang910@163.com。

·經驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.035

R589.2

B

1671-8348(2016)19-2694-04

2016-01-08

2016-04-26)