二氫槲皮素生物活性及作用機制最新研究進展

田軍軍，顧媛媛

(1.哈爾濱醫科大學第二臨床醫學院藥學部，哈爾濱 150086；2.黑龍江中醫藥大學中醫藥研究院，哈爾濱 150040)

二氫槲皮素(Dihydroquercetin)也稱花旗松素、紫葉杉素，是從高寒地帶松科落葉松根部提取得到的一種天然化合物，屬于維生素P族，化學名為 5,7,3′,4′-四羥基二氫黃酮類化合物(具體結構見圖1)，是一種天然抗氧化劑[1]，被譽為“清基之王”，可以有效清除體內自由基、毒素。近年來，人們對其生物活性進行了廣泛而深入的研究，其具有抗癌、抗炎、抗過敏、抗病毒等多種生物學活性。二氫槲皮素的成藥性已成為藥劑學的研究熱點。目前，未見文章對其生物活性及作用機制進行系統總結，為此，對二氫槲皮素的生物活性及作用機制進行了綜述(為方便參考制成表格，詳見表1)，為二氫槲皮素成為潛在的藥用制劑提供理論支撐。

圖1 二氫槲皮素化學結構圖Fig.1 Chemical structure diagram of dihydroquercetin

表1 花旗松素的生物活性及作用機制Tab.1 Biological activity and mechanism of action of Douglas fir

1 生物活性

1.1 抗氧化作用

盧寧等[2]研究發現，二氫槲皮素對大鼠缺血/再灌注損傷具有明顯的保護作用，這可能與二氫槲皮素增強氧自由基清除能力、減弱有關氧化物酶的活性、降低脂質過氧化損傷有關。同時也有研究表明[3]，二氫槲皮素對心肌缺血模型大鼠具有一定的改善作用，這可能與抑制血栓形成和改善微循環及維持心肌正常代謝的功能有關，也可能與增加心肌血流量及其抗氧自由基損傷有關[4]。鑒于二氫槲皮素良好的抗氧化活性，有學者提出將二氫槲皮素應用于食品添加劑中及化妝品生產過程中，從而延長或提高食品及化妝品的儲存日期，并改善或協調食品和化妝品的部分功能[5]。但是對于二氫槲皮素能夠保護上述心肌缺血和再灌注損傷的詳細機制還不夠完善，因此在該機制上仍需進一步探索和研究。

1.2 抗腫瘤作用

王佳奇等[6]采用二氫槲皮素和二氫楊梅素的抗腫瘤作用對比研究發現(二者結構見圖2)，二氫槲皮素相比二氫楊梅素而言，其抗腫瘤效果較為顯著，能干預腫瘤細胞增殖和分化，高劑量組對H22荷瘤小鼠的抑瘤率高達58.8%。與環磷酰胺組相比，能提高荷瘤小鼠的脾臟指數和胸腺指數，促進淋巴細胞增殖，誘導IL-2、TNF-α免疫相關因子產生而增強機體免疫。Chen J等[7]研究表明，二氫槲皮素可誘導肝癌細胞凋亡，調節細胞凋亡蛋白酶和NF-kB途徑保護HepG2細胞免受TNF-α/ActD誘導的凋亡。Manigandan K等[8]研究發現，二氫槲皮素通過調節增殖和分化過程中Wnt/β-catenin通路發揮抗結腸癌細胞增殖作用。目前，腫瘤疾病治療通常以化療、放射治療削弱腫瘤細胞的生長與增殖為主，聯合其他方式治療為輔。而通過上述研究可以發現，二氫槲皮素具有的抗腫瘤特性可為新型抗癌藥物的開發和研究提供可靠依據，有望成為抗腫瘤領域內的輔助性治療手段。

圖2 DDQ和DMY的化學結構差異Fig.2 Chemical architectural difference of DDQ and DMY

1.3 抗炎作用

顧媛媛等研究發現[9]，二氫槲皮素可降低腦缺血模型大鼠血清中IL-6、TNF-α和ICAM的水平，其作用機制可能與抑制炎癥反應相關。王佳奇等[10]研究發現，以內毒素脂多糖(LPS)誘導RAW264.7巨噬細胞建立了體外炎癥模型，二氫槲皮素可抑制巨噬細胞中PGE2和NO的合成，降低IL-1β、IL-6、TNF-α基因的表達發揮抗炎作用。Lei L等[11]研究發現二氫槲皮素可通過激活RAW264.7巨噬細胞AMPK/Nrf2/HO-1信號通路，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α細胞炎癥因子的分泌。趙鑫等[12]對二氫槲皮素在Caco-2 細胞模型中吸收轉運機制進行了研究，結果發現，二氫槲皮素在腸道中難以吸收，其跨膜轉運機制為被動轉運，對LPS致 HDMEC細胞炎癥具有抑制作用，具有明顯的抗炎活性。

1.4 抗過敏作用

蔡華君等[13]利用2，4-二硝基氯苯(DNCB)誘導小鼠遲發性超敏反應(DTH)模型發現，其可以抑制4-氨基吡啶(4-AP)所致小鼠過敏性皮膚瘙癢，阻滯肥大細胞的Ca2+通道，進而抑制組胺釋放，改善過敏騷癢癥狀。對于二氫槲皮素的抗過敏作用的機制研究較少且較為局限，故若要更深入了解二氫槲皮素的抗致敏作用機制，還需對二氫槲皮素進行大量的造模研究。

1.5 降血脂作用

研究發現[14-15]，二氫槲皮素能夠降低小鼠血清及肝臟組織中TG的含量，降低血清中ALT、AST水平，逆轉高脂飼料聯合酒精狂飲引起的脂肪積蓄，在治療酒精性與非酒精性脂肪肝方面具有一定的潛力。

1.6 抗纖維化作用

應巧[16]等研究發現二氫槲皮素通過調控mTORC2/Akt信號通路，改善血糖和腎纖維化，改善糖尿病腎病大鼠模型的癥狀，發揮治療作用。另有研究發現[17-18]，二氫槲皮素能夠抑制腎小球系膜細胞HBZY-1和人近端腎小管上皮細胞HK2的增殖，降低活性氧的生成、抑制NLRP3炎性小體的激活和腎纖維化相關蛋白的表達，發揮保護腎臟的作用。還可以通過調節STAT3介導的炎性反應，減輕壓力負荷誘導的小鼠心肌肥厚及心肌纖維化[19]。這說明無論是炎癥反應的發生還是活性氧的增多，都會直接或間接導致動物機體的纖維化，進而呈現出病理狀態。除上述抗纖維化的作用機制外，二氫槲皮素還能調節某些與纖維化形成相關蛋白的表達，使纖維化癥狀減輕，改善疾病狀態。

1.7 抗凋亡作用

王武靜等[20]研究發現，二氫槲皮素可通過激活PI3K/AKT通路抑制氧化應激和內質網應激反應，阻止細胞凋亡。另有研究發現[21]，二氫槲皮素可下調腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6、Bax，過表達Bcl-2減輕APAP誘導的肝損傷，抑制肝細胞凋亡。王秋月等研究發現[22]，二氫槲皮素通過影響caspase-3的活性達到抑制神經元凋亡，進而保護Aβ 誘導的神經元損傷。

1.8 抗病毒作用

Galochkina AV等[23]研究發現，二氫槲皮素可體外抑制畢卡威-柯薩奇病毒B4增長，降低病毒的CPE。另有研究發現[24]，二氫槲皮素可以激活JAK2/STAT3信號通路和自噬抑制APAP誘導的肝細胞毒性。還可以減少H2O2誘導的DNA損傷，減弱自由基誘導的脫氧核糖核酸鏈斷裂的能力，發揮抗基因病毒的作用[25]。

1.9 其他作用

LinJ等[26]體外培養小鼠心肌細胞，研究證明，二氫槲皮素預處理可以明顯減輕小鼠心肌細胞缺氧誘導的細胞損傷和死亡，機制可能與HIF1-a/HO-1/自噬途徑有關。另有研究發現[27]，二氫槲皮素能通過調控PI3K/GSK-3β信號通路，抑制氧化應激級聯反應，調節心肌血流量，阻斷心血缺血的過程，發揮抗心肌缺血的作用。Plotnikov MB等研究發現[28-29]，二氫槲皮素還能抑制血壓上升，降低血液粘度和舒張血管，改善毛細血管微循環，增加毛細血管的平均直徑和毛細血管網密度、減少直徑為3～9 μ的毛細血管的百分比。此外，二氫槲皮素對骨細胞具有保護作用，可通過促進骨代謝相關蛋白的表達影響骨代謝或阻止破骨細胞的產生及抑制相關的特異基因表達影響其破壞骨頭的功能[30]。這些研究也間接說明二氫槲皮素在一定條件下對心臟功能、心血管、血流、體內微循環、骨質疏松均有一定的影響，在防治心血管系統疾病和微循環系統疾病及破骨細胞導致的相關疾病方面具有潛在應用價值與前景。

2 結語

基于二氫槲皮素具有顯著的抗氧化、抗炎等生物活性，在腫瘤治療及心腦血管病的防治中有著重要的應用，具有廣闊的應用前景。目前，對于二氫槲皮素的生物活性研究更多是在細胞實驗研究方面，整體動物研究較少，在今后的研究中應以藥效研究為基礎，結合臨床，通過多途徑、多基因、多靶點來明確二氫槲皮素在體內的生物學活性作用機制，為其應用開發提供更多的證據支持。但由于資源稀缺，且水溶性差，生物利用度較低，現在依然依靠傳統的植物提取手段，限制了二氫槲皮素的進一步開發和應用。二氫槲皮素的全球年產量也不超過20 t，中國年產量僅有5 t。因此，應對二氫槲皮素的結構與生物活性有較深的了解，對其提取工藝進行改進，能否通過生物合成途徑增加二氫槲皮素的原料供應，是解決其大規模應用的重要途徑之一。