經導管主動脈瓣置換術的進展與未來

張昊綜述，吳永健審校

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綜述

經導管主動脈瓣置換術的進展與未來

張昊綜述，吳永健審校

自經導管主動脈瓣置換術（TAVR）進入臨床，主動脈瓣狹窄（AS）患者的治療發生了革命性的改變。過去，無外科主動脈瓣置換手術（SAVR）機會的患者只能選擇藥物治療或球囊擴張術，現在TAVR已經成為無傳統外科手術機會或高危手術風險的嚴重AS患者的一種選擇。歐美國家開展了TAVR的注冊研究，定期發布年度報告，反映了既往TAVR的發展。隨機對照臨床試驗相繼報道了最終或階段性結果，進一步肯定了TAVR的效果。然而TAVR的并發癥影響了手術的效果和患者的預后。我國的TAVR尚處起步階段，需要符合國人特點的自主設計瓣膜，在解決了上述問題后，TAVR定能成為醫師和患者治療AS更有力的武器。

綜述；主動脈瓣狹窄；經導管主動脈瓣置換術；外科主動脈瓣置換手術；

過去半個世紀，外科主動脈瓣置換手術（SAVR）一直是嚴重主動脈瓣狹窄（AS）患者的標準治療方案。然而，高齡伴有合并癥的患者手術風險高，術后恢復慢。據統計，至少1/3嚴重AS的患者無法進行SAVR，醫學界一直在探索創傷更小的導管技術。2002年Cribier等［1］完成了首例人類經導管主動脈瓣置換術（TAVR）。至今全球超過750個中心已完成30萬例TAVR。指南提出，無傳統外科手術機會或高危手術風險的嚴重AS患者，如預期壽命大于1年，可行TAVR ，無手術機會患者推薦級別為I類B；高危手術風險的患者推薦級別為IIa類B。

1 注冊研究

歐美大國開展了TAVR的注冊研究（表1），定期發布年度報告。英、法、德于2007年開始TAVR注冊研究［2-4］。德國在歐洲發展最快，2013年手術量超過同期SAVR的手術量［4］。美國自2011年開展注冊研究［5］， 手術量后來居上，2014年超過英法德總和。

表1 各國TAVR注冊研究

2 臨床試驗

近期幾個重要的臨床試驗都報道了最終或階段性結果（表2）。Partner1旨在評估第一代球囊擴張型瓣膜Sapien的效果，結果表明［6， 7］：TAVR應用于無法行SAVR患者較保守治療帶來更大獲益；應用于高危手術患者較SAVR效果相當，試驗后期患者的死亡率及中、重度瓣周漏的發生率較前明顯降低。CoreValve US試驗旨在評估第一代自膨型瓣膜CoreValve的效果，結果表明［8， 9］：TAVR應用于SAVR極高危患者可獲得較好的預后；應用于中、高危外科手術風險患者較SAVR組生存率更高。CHOICE試驗為比較球囊擴張型瓣膜和自膨型瓣膜的效果，采用第二代球囊擴張型瓣膜Sapien XT對比自膨型瓣膜CoreValve，結果表明［10］：球囊擴張型瓣膜和自膨型瓣膜預后差異無統計學意義。NOTION試驗中82%的患者為低危患者（STS評分＜ 4）［11］，結果表明TAVR 與SAVR組預后相當。

3 新一代瓣膜

3.1 球囊擴張型瓣膜

研究人員不斷開發新一代瓣膜。第二代球囊擴張型瓣膜Sapien XT嚴重血管并發癥及出血風險較Sapien顯著降低［12］。第三代球囊擴張型瓣膜Sapien 3已獲FDA批準，術后反流的發生率較Sapien XT顯著減低［13］。（圖1A）

自膨型瓣膜CoreValve、Evolut R（圖1B）是新一代自膨型瓣膜，具有可回收的特點，已獲FDA批準，入組患者30天死亡率、卒中發生率、嚴重瓣周漏均為0［14］。Portico、ACURATE、CENTERA（圖1C、1D、1E）也即將進入臨床，初期研究已驗證其效果。

3.2 其他瓣膜釋放技術

Direct Flow為無金屬可回收瓣膜（圖1F），采取環膨脹模式，可有效降低瓣周漏發生率，Discovery研究入組患者 30天死亡率1%、卒中發生率5%；1年死亡率10%，死亡+卒中發生率15%，嚴重瓣周漏發生率0%［15］。Lotus采用獨特的機械膨脹模式（圖1G），自適應性的外膜可封住任何小的殘余間隙， Lotus較CoreValve可減少死亡率及瓣周漏的發生率［16］。綜上，新一代的瓣膜具有可通過更小的鞘管，瓣周漏發生率降低，可回收等特點。

表2 經導管主動脈瓣置換術各項臨床試驗情況

圖1 各代、各型進口瓣膜圖

4 并發癥與預后

TAVR發展中的關鍵一步是發現和處理并發癥。常見的并發癥有卒中、瓣周漏、心律失常、血管并發癥和出血，較罕見的有冠狀動脈阻塞、瓣環撕裂、亞急性心內膜炎等。GARY注冊研究共錄入TAVR患者15 964例［17］，平均年齡81歲，平均STS評分5.0，定義嚴重并發癥為：手術當天死亡、轉開胸手術、動脈夾層、瓣環撕裂、需機械支持的低心排量，發生率為5%。危險因素為：女性、術前紐約心臟協會心功能（NYHA） IV級，左心室射血分數（LVEF）＜30%、術前應用靜脈強心藥、動脈血管病變、高度鈣化。

4.1 卒中

ADVANCE試驗中卒中發生率術后1天：1.4%，術后30天：3%，術后2年：5.6%［18］。急性腎損傷、嚴重血管并發癥、女性是早期卒中的危險因素。目前已有幾種栓塞防護裝置進入臨床試驗［19］，Montage由分別放置在頭臂干和左頸總動脈的兩個濾網組成，可收集術中的碎屑。Embol-X是放置在升主動脈的濾網，以前應用于開胸手術，現應用于TAVR同樣可有效降低卒中的發生率。TriGuard也是放置在主動脈弓的濾網，應用該裝置的DEFLECT III臨床試驗入組患者術后30天磁共振評估新發缺血病變：TriGuard組：11.5%，對照組：26.9%。TAVR術后抗栓藥物的選擇仍存在爭議，部分研究表明單抗在不增加卒中風險的基礎上減少了大出血風險。

4.2 起搏器植入

患者的基線數據如術前右束支傳導阻滯，植入瓣膜直徑/左心室流出道直徑，更小的左心室舒張末期直徑，更小的房室間隔膜部長度、瓣膜釋放位置過深是永久起搏器植入的獨立風險因素［20］。術后新發的左束支傳導阻滯是否需要永久起搏器仍有很大爭議。

4.3 急性腎損傷

急性腎損傷可能與TAVR術中對比劑的用量較大，術中血流動力學急劇改變相關。Protect-TAVR試驗表明RenalGuard系統可有效降低急性腎損傷的發生率［21］。

4.4 瓣周漏

瓣周漏是TAVR術常見的并發癥，即使輕度瓣周漏也可使術后1年的死亡率和再入院率增加［22］。發生瓣周漏最常見的原因依次為：支架流入道部分未完全貼合主動脈瓣環，放置位置過低，患者自身主動脈瓣環/植入瓣膜大小不匹配，Amplatzer血管封堵器是治療瓣周漏的一種方法。TAVR術中選擇合適大小的瓣膜尤為重要，瓣膜過小可導致瓣周漏及固定不良，過大則可能導致冠脈閉塞、房室傳導阻滯、二尖瓣損傷、主動脈旁血腫、室間隔及主動脈根部撕裂。

4.5 出血和血管并發癥

出血是TAVR主要并發癥之一，一項臨床試驗比較了術中應用肝素和比伐盧定出血的風險，結果顯示比伐盧定較肝素組大出血風險未降低［23］。血管并發癥是影響TAVR術后恢復的重要因素，CONTROL試驗研究表明［24］，血管閉合器ProGlide較ProGlide發生血管并發癥風險更低。

4.6 瓣膜功能損傷

與SAVR術后瓣膜功能損傷類似，TAVR瓣膜也存在心內膜炎、瓣膜結構改變、瓣膜血栓等并發癥。亞急性心內膜炎是TAVR較為罕見的并發癥，近一半患者死亡［25］，對于瓣膜血栓的患者，給予華法林的患者較雙重抗血小板治療可更有效的改善瓣膜運動。

TAVR患者的長期預后越來越得到重視。患者的基線情況［慢性阻塞性肺病、心房顫動、LVEF＜40%、低跨瓣壓、中-重度的二尖瓣狹窄、肺動脈壓＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］及手術因素（經心尖途徑、中度或重度主動脈瓣反流）是心力衰竭發生的獨立危險因素；LVEF＜ 40%，新發的左束支傳導阻滯是心原性猝死的獨立危險因素［26］。最近，科研人員研究了TAVR術后血流動力學的改變［27］：術后跨瓣壓差平均增加（0.30 ± 4.99）mmHg/年，缺少必要的抗凝治療，瓣膜內植入瓣膜，高體重指數，應用小瓣膜的患者血流動力學紊亂發生率高。患者的一般健康狀態對死亡率同樣有重要影響，健康狀態極差的患者手術1年的死亡風險可增加1倍；術前步行速度慢的患者術后30天死亡率增加35%［28］。 如STS評分、EuroSCORE評估SAVR風險一樣， 研究人員在探索TAVR手術的風險評分，如PARTENER SCORE、FRANCE SCORE等［29］。

5 未來研究方向

TAVR無疑為我們治療嚴重AS提供了一個有利的武器。CoreValve US試驗中對比了TAVR與SAVR的花費收益比：雖然TAVR手術費用較SAVR高，但TAVR患者住院時間更少，取得質量生存年的獲益。目前，我們仍面臨很多挑戰：首先，已證實TAVR應用于無法行SAVR及SAVR高危患者的效果，是否可擴展于中低危患者還需進一步臨床試驗。Partner IIa 2年期的試驗結果剛剛公布，表明TAVR應用于中危患者與SAVR預后相當［30］，SURTAVI試驗結果也將于今年公布，為指南的更新提供依據。第二是TAVR相關的并發癥，新一代瓣膜具有可通過更小的鞘管，減少瓣周漏的發生，術中可回收等特點，有效降低并發癥的發生率。第三是TAVR瓣膜的耐久性，瓣膜植入后5年效果肯定，更長期效果尚需驗證。第四是TAVR的適應癥仍在不斷拓展：如單純主動脈瓣反流，主動脈瓣二瓣化畸形，原有植入瓣膜的退化，二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣瓣膜的置換等。

與歐美國家相比，我國的TAVR尚處于起步階段應用前景廣闊［31］，而國人更高的主動脈瓣二瓣畸形發生率，更高的鈣化積分帶來了更大的挑戰。因此，中國TAVR技術的發展不能完全照搬國外的經驗，需要自己的臨床試驗和自行設計的瓣膜。2012年應用國產Venusa-A瓣膜的中國首例TAVR誕生（圖2A），早期注冊研究共納入101例患者（結果未發表），平均年齡75.6歲，平均STS積分：6.7，死亡率30天：4.95%，1年：5.94%。需特別指出的是，該組患者平均鈣化積分1307，二瓣化畸形高達39.6%，均顯著高于國外患者。J-ValveTM是為單純主動脈瓣反流設計的瓣膜（圖2B）。另外兩款國產瓣膜VitaFlow、Taurus One也已進入臨床研究（圖2C、2D）。某些患者主動脈瓣環的解剖特點特殊，可能使支架產生形變，造成術后主動脈瓣反流。精確的計算機斷層攝影術重建技術，3D打印技術可幫助醫生更精確的了解病變瓣膜的解剖特點。最近，研究人員開發了一種軟件用于模擬每個患者植入瓣膜的手術過程。相信在不遠的將來，TAVR將成為嚴重AS患者的一種標準治療方案。

圖2 國產瓣膜

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（編輯：常文靜）

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心內科

張昊 住院醫師 博士 主要從事冠心病臨床研究 Email： zhanghaofw@126.com 通訊作者：吳永健 Email： fuwaihospital@hotmail.com

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1000-3614（2016）07-0711-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.021

（ 2016-02-17）