對氟苯甲醛的合成研究

茍蓓蕾, 傅　穎，田新新，劉曉彬，沈　彤

(蘭州交通大學，甘肅　蘭州　730070)

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對氟苯甲醛的合成研究

茍蓓蕾, 傅穎，田新新，劉曉彬，沈彤

(蘭州交通大學，甘肅蘭州730070)

以對氟氯化芐與烏洛托品為原料，在醋酸和醋酸鋅的存在下，利用sommelet反應，“一鍋法”合成了對氟苯甲醛，并通過1HNMR和HPLC對產物結構和純度進行了確定，對烏洛托品用量，催化劑醋酸鋅用量，醋酸用量，反應時間等反應條件進行了篩選優化，結果顯示：n(對氟氯化芐):n(乙酸):n(烏洛托品)=1:2.5:1.6，催化劑為對氟氯化芐的0.05 eq，溫度為80 ℃，反應時間為3 h時，得到產物的最高收率達到96%，純度可達94%以上。

4-氟苯甲醛；4-氟氯化芐；烏洛托品；醋酸鋅

對氟苯甲醛是一種重要的精細化工中間體，被用作合成多種農藥[1-4]、醫藥[5-7]、防霉劑、表面活性劑、聚合物單體的主要原料。如在醫藥中用于合成解熱鎮痛消炎藥、降血壓藥、抗癌藥、肌肉放松藥，在農藥上用來合成氟氯苯菊酯和氟氯氰菊酯等擬除蟲菊酯[4]，合成中間體聚合物單體對氟苯乙烯以及苯氧基對氟苯甲醛，其中對氟苯乙烯在液晶材料、制造記錄材料、熱塑性樹脂的涂層等方面都有廣泛應用。其合成途徑主要是對氯甲苯先用氟化鉀氟化，得到對氟甲苯，再進行甲基氯化得到4-氟亞芐二氯，最后水解合成對氟苯甲醛[8-9]。或者對氯苯甲醛用氟化鉀氟化，直接合成對氟苯甲醛[10-11]。以對氯甲苯為原料明顯合成過程步驟太多，比較麻煩，而且氟化后得到的對氟甲苯在氯化時很容易產生一氯、二氯、三氯的混合物，所以必須控制氯化的深度來調節二氯化物的比例，而且分離較困難，以對氯苯甲醛為原料用氟化鉀進行氟化，反應溫度要求比較高，而醛基在高溫下易被氧化，不穩定，產物比較復雜[12]。

我們發現sommelet反應它是活潑的芐基型鹵代烴與六亞甲基四胺(烏洛托品)在水介質中作用，發生親電取代反應，由季銨鹽轉變為芳醛的過程。傅穎等[13]通過此反應以對氯氯化芐為原料，在催化劑乙酸鋅存在下和烏洛托品反應，得到對氯苯甲醛，并且篩選了最優反應條件。基于傳統的制備方法的繁瑣麻煩，本文欲以對氟氯化芐為原料，通過“一鍋法”對sommelet反應制備對氟苯甲醛進行研究，通過對反應時間，物料配比等的篩選得到最高收率的反應條件。

1　實　驗

1.1主要試劑

六次甲基四胺(99%)，濟南鑫盈化工有限公司；4-氟氯化芐(98%)，上海泰陽化工有限公司；乙酸鋅(99%)，深圳市吉田化工有限公司；醋酸(99.6)，常州長益化工有限公司。

1.2主要儀器

AvanceⅡ400MHz核磁共振波譜儀，瑞士Bruker公司；85-2型恒溫磁力攪拌器，上海司樂儀器廠；X-5型顯微熔點測定儀，上海經緯度儀器有限公司；電子天平，上海精密科學儀器有限公司；旋轉蒸發器，上海生化儀器廠；循環水式真空泵，鄭州長城科工。

1.3合成路線

在乙酸和催化劑乙酸鋅存在下，對氟氯化芐和六次甲基四胺加熱回流反應，得到對氟苯甲醛。反應式如下：

1.4實驗步驟

向三口燒瓶中加入磁子，原料對氟氯化芐，乙酸鋅和水，裝上恒壓滴液漏斗和回流冷凝管，安裝好反應裝置攪拌，緩慢滴加六次甲基四胺，滴加完畢，加熱回流反應2 h，最后加入醋酸，再反應1 h，用TLC板檢測反應是否完全，反應完全關掉加熱，待溫度降至室溫，加入氯化銨淬滅，再用分液漏斗進行萃取，加入有機溶劑乙酸乙酯分層，保留有機相，再水洗，鹽洗，重復三遍，然后真空抽濾，用旋轉蒸發儀上濃縮蒸干溶劑，通過柱層層析分離方法拿到對氟苯甲醛，再計算產率。

2　結果與討論

為了得到更高產率的對氟氯化芐，對制備對氟苯甲醛的各原料用量、反應時間以及催化劑用量進行了篩選。

2.1乙酸鋅用量和溫度對產率的影響

在其他條件不變的情況下，乙酸鋅作為催化劑，其用量不同，反應產率不同，而溫度對產率影響也很大，考察溫度和乙酸鋅用量對產率的影響如表1所示。

表1　溫度和乙酸鋅用量對反應產率的影響

由表1可以看出，當乙酸鋅用量為對氟氯化芐的0.03 eq時，討論了溫度對反應的影響，發現當溫度只有60 ℃時，由于溫度低，反應速率較慢，所以產率較低，隨著溫度的升高，反應速率加快，產率提高，到80 ℃時產率達到83%，隨著溫度的繼續上升，產率變化不大，所以考慮到能耗問題，選擇溫度為80 ℃為最合適的溫度。

選擇溫度為80 ℃，催化劑乙酸鋅用量為原料對氟氯化芐的0.03 eq時，產率不高，隨著用量增加，產率增加，當用量為0.05 eq時，產率達到最高為96%，繼續增加乙酸鋅用量，產率反而減小，主要因為催化劑量越多，副反應就越多，產物越復雜，目標產物產率會降低，所以選擇催化劑用量為對氟氯化芐的0.05 eq。

2.2烏洛托品用量對產率的影響

在其他反應條件不變的情況下，烏洛托品的用量不同，反應產率不同。產率計算公式：對氟苯甲醛的產率=旋轉蒸干提純的產物的物質的量/對氟苯甲醛的理論物質的量。結果如表2所示。

表2　烏洛托品用量對反應產率的影響

當烏洛托品用量少于原料對氟氯化芐時，由于原料未反應完全，產率較低，只有67%，隨著烏洛托品用量的不斷增加，產率增加，而當其用量增加到原料的1.6倍量時，達到理想產率，再增加用量，產率變化不大，主要由于六亞甲基四胺一部分發生質子化，斷裂成為亞胺離子，和芳烴發生親電取代反應，另一部分質子化，斷裂成為亞胺離子，發生分子內氧化作用。考慮到節約藥品，選擇1.6倍量為烏洛托品的最佳用量。

2.3乙酸用量對產率的影響

乙酸在反應中非常重要，不僅促進烏洛托品產生亞胺離子，而且水解亞芐基亞胺離子，形成醛。所以在其他條件不變的情況下，考察醋酸用量對反應的影響如表3所示。

表3　乙酸用量對反應產率的影響

由表3可以看出，當乙酸用量增加時，產率也在明顯增高，由于乙酸的重要作用，所以必須過量，當用量達到原料對氟苯甲醛的2.5倍量時，產率達到94%，繼續增加用量，產率反而下降了，主要由于隨著醋酸量的增加，從化學平衡的角度，不利于反應向右方向也就是正相進行，產物產率會下降。乙酸量越大，反應越稀釋，反應速率也會減慢，所以選擇乙酸用量為2.5倍量。

2.4反應時間對產率的影響

在其他反應條件不變的情況下，考察反應時間對產率的影響。分別設時間為1 h、1.5 h、 2.5 h、3 h、6 h，對對氟苯甲醛的產率進行計算，如表4所示。

表4　反應時間對反應產率的影響

由表4可以看出，反應時間為1 h時，產率只有65%，可能是反應不夠完全，隨著時間的增加，產率也有所提高，當反應時間為3 h時，產率為96%，延長反應時間，產率基本保持不變，考慮到合成效率和資源節約，所以選擇3 h為最優反應時間。

3　結　論

本實驗利用sommelet反應來合成對氟苯甲醛，并且為了得到高產率產物對反應條件進行了優化，得到了最優反應條件：n(對氟氯化芐) :n(乙酸):n(烏洛托品)=1:2.5:1.6，催

化劑為對氟氯化芐的0.05 eq，反應時間為3 h，溫度為80 ℃，此反應條件溫和，不需氮氣保護進行，與傳統制備方法相比，反應步驟簡單，時間短，效率高， 而且“一鍋法”反應，操作方便簡單，有很好的官能團選擇性，工業利用價值大，為對氟苯甲醛的合成提供了一種新的合成方法。

[1]Alan J Whitte. Fluorobenzyl esters[P].US:4 902 814,1990-02-20.

[2]Rainer Fuchs,Fritz Maurer,Uwe Priesnitz,et al.Preparation of 4-fluoro-3-phenoxy-benzaldehydeacetals and intermediates therefor[P].US:4 626 601,1986-12-02.

[3]Rainer Fuchs,Ingeborg Hammann,Bernhard Homeyer,et al.Combating arthropods with stereoisomers of 2, 2-di-methyl-3-(2,2-dichlorovinyl)-cycloproane-1-carboxylic acidA-cyano-3-phenoxy-4-fluoro-benzyl ester[P].US:4 287 208,1981-09-01.

[4]董超林,戎有明.對氟苯甲醛生產氟氯氰菊酯的方法[P].CN:1096445C,2002-12-18.

[5]Sharad Kumar Vyas.Process for the preparation of rosigltazone maleate[P].US:6 515 132,2003-02-04.

[6]DonalaWStoutamire.Fluorotoluene-dithiol-phosphoro-dithioate[P].US:3310 610,1967-03-21.

[7]尹大力,李春.對氟-2-(2-甲基-丙酰基)-4-氧-N,3-二苯基-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體[P].中國，200810006751.9,2008-08-27.

[8]王俊華.一種對氟苯甲醛的生產方法[P].CN:1267658A,2000-09-27.

[9]Gibert Billeb,Georg Folz.Process the continuous production of aromatic aldehydes[P].US:5 382 694,1995-01-17.

[10]Gibert Billeb,Peter Burg.Process for preparing aromatic aldehydes[P].US:5347054,1994-09 -13.

[11]梁政勇,徐珍,李斌棟,等.鹵素交換氟化合成對氟苯甲醛[J].精細化工,2006,23(5):510-513.

[12]劉宇.對氟苯甲醛的合成[J].精細化工,2003, 20(8):506-508.

[13]傅穎,李姣,劉彥華,等.對氯苯甲醛的合成[J].甘肅聯合大學學報(自然科學版),2010,24(3):52-54.

Study on Synthesis of P-fluorobenzaldehyde

GOUBei-lei，FUYing，TIANXin-xin，LIUXiao-bin，SHENTong

(Lanzhou Jiaotong University, Gansu Lanzhou 730070, China)

With 4-fluoro-benzyl chloride and hexamine as raw materials in the presence of acetic acid and zinc acetate, 4-fluorobenzaldehyde was synthesized by “one-pot” sommelet reaction and the structure and purity of product were determined by1HNMR and HPLC. The amount of methenamine, the amount of catalyst zinc acetate, the amount of acetic acid, reaction time and other reaction conditions were optimized. Results showed that n(4-fluorobenzyl chloride):n(acetic acid):n(methenamine)=1:2.5:1.6, catalyst was 0.05 eq of 4-fluorobenzyl chloride, reaction temperature was 80 ℃, reaction time was 3 h. The maximum yield of product was up to 92%, purity was more than 94%.

4-fluorobenzaldehyde; 4-fluorobenzyl chloride; methenamine; zinc acetate

O625.44

A

1001-9677(2016)012-0097-03