根除幽門螺桿菌在經皮冠狀動脈支架植入術后雙聯抗血小板治療中的價值

王韶華，李世敬，王　軍，王德昭

(1.北京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，北京市中西醫結合醫院內鏡室，北京 100039；2.北京市門頭溝區醫院心內科，北京102300；3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院心內科，北京 100050)

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·論著·

根除幽門螺桿菌在經皮冠狀動脈支架植入術后雙聯抗血小板治療中的價值

王韶華1，李世敬2，王軍2，王德昭3*

(1.北京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，北京市中西醫結合醫院內鏡室，北京 100039；2.北京市門頭溝區醫院心內科，北京102300；3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院心內科，北京 100050)

目的探討根除幽門螺桿菌(helicobacter pylori,H.pylori)在經皮冠狀動脈支架植入術(percutaneous coronary interventions，PCI)后雙聯抗血小板治療中的價值。方法將282例合并H.pylori感染的PCI后患者隨機分為A、B、C 3組，125例無H.pylori感染的PCI后患者作為對照組，4組均給予雙重抗血小板治療，B組同時給予泮托拉唑半年治療、C組同時給予根除H.pylori聯合泮托拉唑半年治療，比較各組消化不良癥狀、上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage，UGH)及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率。結果消化不良發生率比較，A組>對照組>B組>C組(48.9%vs29.8%vs19.1%vs7.5%，P<0.05)；UGH發生率比較，A組>對照組、B組>C組(16.0 %vs6.5%、7.4%vs1.1%，P<0.05)，對照組和B組比較差異無統計學意義(P>0.05)；4組MACE發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。H.pylori根除失敗患者UGH發生率與根除成功患者比較差異無統計學意義(6.67%vs0%，P>0.05))。結論H.pylori感染可增加PCI后雙重抗血小板治療患者1年內消化不良癥狀和UGH的發生；含泮托拉唑的根除H.pylori方案聯合半年的泮托拉唑維持治療可有效預防和減少上述癥狀，且不增加患者MACE的發生。但能否通過上述治療減少MACE的發生需要大樣本、長程觀察。

幽門螺桿菌；血小板聚集抑制劑；對比研究

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.010

阿司匹林聯合噻吩吡啶類藥物的雙重抗血小板治療是經皮冠狀動脈支架植入術(percutaneous coronary interventions，PCI)后的標準治療，以預防支架內血栓形成和減少缺血性心血管事件發生。尤其是應用藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)，聯合服藥至少12個月[1]。然而研究表明，隨著雙重抗血小板藥物的應用，胃腸道尤其是上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage，UGH)的風險也隨之增加[2]。目前國內外的臨床對策是對上消化道出血高危患者同時加用質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)[3]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，H.pylori)是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因子，是上消化道出血的重要危險因素。本研究對PCI術后雙重抗血小板治療患者根除H.pylori后消化不良癥狀、UGH及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生情況進行初步探討，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2008年1月—2013年6月在北京市門頭溝區醫院心內科因不穩定心絞痛接受PCI治療(DES植入成功)，并在術后常規使用阿司匹林及氯吡格雷進行抗血小板治療，同時證實H.pylori感染的患者282例，隨機分為A、B、C 3組各94例：A組男性55例，女性39例，年齡42～81歲，平均(64.0±9.6)歲；B組男性53例，女性41例，年齡46～79歲，平均(64.9±7.5)歲；C組男性58例，女性36例，年齡45～82歲，平均(62.9±8.4)歲。另選取125例無H.pylori感染患者作為對照組，男性74例，女性51例，平均年齡(63.5±7.9)歲。排除標準：①PCI術后72 h內心源性死亡或腦卒中發作；②有消化性潰瘍或消化道出血病史，1年內發作過腦血管意外；③有抗血小板和抗凝藥物治療禁忌證；④有凝血功能障礙和凝血功能障礙相關的的血液病；⑤嚴重肝腎功能不全，惡性腫瘤患者。4組性別、年齡、病程、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、血小板計數等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究得到醫院醫學倫理委員會授權，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2方法4組均應用阿司匹林(拜阿司匹靈，德國拜耳公司，100 mg/片)100 mg，1次/d，氯吡格雷(波利維，杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司，75 mg/片)75 mg，1次/d，接受他汀類藥物治療及相關危險因素強化控制(包括戒煙、糖尿病、高血壓等)，并服用原有常規藥物，如硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及鈣離子拮抗劑。B組同時應用泮托拉唑(健朗晨，湖南健朗藥業，40 mg/片)40 mg，1次/d治療6個月。C組同時應用泮托拉唑40 mg，2次/d；阿莫西林克拉維酸鉀(君爾清，山東魯南貝特制藥有限公司，200 mg/片)1 000 mg，2次/d；左氧氟沙星(利復星，北京雙鶴制藥，100 mg/片)250 mg，2次/d。治療10 d后停用以上3種藥物1個月，然后繼續泮托拉唑口服40 mg，1次/d，治療6個月。

1.3觀察指標

1.3.1H.pylori檢測和根除標準治療前及停用抗生素及泮托拉唑1個月后復查，均采用13C-UBT檢測方法(碳13紅外光譜儀，大塚制藥株式會社)，DOB值 ≥4判定為陽性，否則為陰性。

1.3.2消化不良癥狀判定和處理隨訪1年內每月復診1次，患者如出現上腹痛或上腹部不適[4]，在排除他汀類藥物或抗生素等可能后，判定為抗血小板藥物所致消化不良癥狀。根據情況指導患者如何減輕不適或給予患者心理安撫，如不能耐受不良反應而退出，則記錄退出例數及原因。

1.3.3UGH判定和處理隨訪1年內每月復診1次，患者發生嘔血、黑便或復診時檢測糞便潛血試驗(免疫法)連續3次陽性，72 h內胃鏡檢查。如伴鏡下活動性出血、潰瘍、黏膜糜爛則判斷為UGH。確診后依據Rockall評分決定是否停用抗血小板藥物，若Rockall積分≤4，停用抗血小板藥物致死亡的風險比因胃腸道出血死亡風險高，建議繼續服用抗血小板藥物；若Rockall積分≥5，建議停用阿司匹林和氯吡格雷48 h，同時給予靜脈PPI治療；48 h后如出血停止，重新服用氯吡格雷，2周后加用阿司匹林口服；持續出血者停用所有抗血小板藥物，每天評估出血狀態，1～2周內加用氯吡格雷[5]。由專科醫師決定是否行內鏡下止血治療。記錄發生UGH的例數。

1.3.4MACE判定隨訪1年內發生心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶器官血運重建、支架內狹窄或血栓形成及腦卒中。記錄發生MACE例數并作為研究終點。

1.4統計學方法應用SPSS 16.0軟件進行統計學處理。計量資料比較分別采用單因素方差分析和q檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.14組消化不良癥狀、UGH和MACE發生情況比較研究過程中對照組因不能耐受上消化道癥狀(腹痛)退出1例，有效病例124例；C組因藥物不良反應(皮疹)退出1例，有效病例93例。 消化不良發生率比較，A組>對照組>B組>C組(P<0.05)；UGH發生率比較，A組>對照組、B組>C組(P<0.05)，對照組和B組比較差異無統計學意義(P>0.05)；4組MACE發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　4組消化不良癥狀、UGH、MACE發生情況比較

*P<0.05與對照組比較#P<0.05與A組比較△P<0.05與B組比較(q檢驗)

2.2H.pylori根除效果與UGH事件發生的關系C組H.pylori根除成功78例，根除率83.9%；隨訪1年，78例H.pylori根除患者均未發生UGH，15例H.pylori未根除患者中1例(6.7%)發生UGH，其差異無統計學意義(χ2=0.857，P>0.05)。

3　討　　論

阿司匹林致胃腸道損傷的機制主要有：①局部作用，阿司匹林對消化道黏膜有直接的刺激作用，破壞胃黏膜的保護屏障；②全身作用，也是主要原因，阿司匹林抑制胃黏膜環氧合酶活性，干擾前列腺素合成，從而減少對胃黏膜的保護作用。氯吡格雷并不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合[6]。而H.pylori是通過在胃黏膜的定植，釋放大量的尿素酶、蛋白酶、磷脂酶A、毒素等破壞胃黏膜屏障；其還能誘導炎性反應和免疫反應，導致胃黏膜損害，引起上消化道出血。目前認為H.pylori感染和使用阿司匹林是胃黏膜損傷發生的2個獨立危險因素。但當兩者共存時相互關系復雜，是否有相互促進作用尚存在爭議[7]。多數學者認為對于長期服用抗凝和(或)抗血小板治療的患者，H.pylori感染可增加消化道出血發生的風險，根除H.pylori可以顯著降低潰瘍和出血的復發[8-9]。本研究表明，在雙重抗血小板治療后，H.pylori感染者消化不良癥狀和UGH發生要明顯高于未感染者，這與國內外多數研究結果相符。本研究還表明，H.pylori感染者使用PPIs維持治療可減少消化不良癥狀和UGH發生的風險，如先根除H.pylori治療再使用PPIs維持治療則效果更佳，其消化不良癥狀和UGH發生率甚至低于H.pylori陰性者。另外，本研究顯示，雖然H.pylori根除失敗患者UGH發生率高于根除成功患者，但其差異無統計學意義，這可能與入選C組的樣本量少有關。

目前，關于氯吡格雷與PPIs聯合應用的安全性已引起廣泛關注，其是否能增加心血管事件的發生仍尚無定論。氯吡格雷是前體藥，口服后需在肝臟經細胞色素P450氧化酶系的CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9等氧化為有活性的代謝產物后，才能發揮抑制血小板活性的作用。其中CYP2C19發揮了關鍵作用，影響患者對氯吡格雷的反應性。而此途徑也是部分PPIs的主要代謝途徑，如奧美拉唑為CYP2C19，泮托拉唑為CYP2C9，埃索美拉唑和蘭索拉唑為CYP3A4，雷貝拉唑為CYP2C19和CYP3A4。所以，與PPIs聯合應用后氯吡格雷抗血小板作用的降低，可能與PPIs 競爭酶的結合位點產生抑制作用有關。國內有研究表明，PCI后服用PPIs(尤其是奧美拉唑)可能影響氯吡格雷的治療效果，增加不良心血管事件的發生率，而服用泮托拉唑影響較小[10]。國外也有研究顯示泮托拉唑不會抑制氯吡格雷的抗血小板效應[11]，可能的原因是：①泮托拉唑有獨特的硫酸化代謝途徑，如果有其他藥物與之競爭Ⅰ期代謝，它會進行Ⅱ期途徑代謝；②泮托拉唑主要經CYP2C9途徑代謝，對 CYP2C19 抑制作用弱。這也是本研究選用泮托拉唑的原因。本研究結果顯示，H.pylori感染患者中，A組1年內MACE發生率高于根除H.pylori并維持泮托拉唑治療的C組和單純維持泮托拉唑治療的B組，也高于無H.pylori感染的對照組，其原因可能是A組UGH發生率均高于其他3組，而嚴重出血與患者的心血管不良事件密切相關[12]。雖然4組間差異均無統計學意義，這至少說明含泮托拉唑的根除H.pylori方案聯合半年的泮托拉唑治療維持不會增加MACE的發生，泮托拉唑是預防PCI術后雙重抗血小板治療所致UGH安全、有效的PPIs藥物，這與國內外研究結果相符。

綜上所述，H.pylori感染可增加PCI后雙重抗血小板治療患者1年內消化不良癥狀和UGH的發生；含泮托拉唑的根除H.pylori方案聯合半年的泮托拉唑維持治療可有效預防和減少上述癥狀，且不增加患者MACE的發生。但能否通上述治療減少MACE的發生需要大樣本、長程觀察。

[1]姚玉霞，徐寶紅，李靜，等.雙重抗血小板治療并發上消化道出血72例[J].臨床薈萃，2012，27(3)：224-226.

[2]Spinler SA. Oral antiplatelet therapy after acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention：balancing efficacy and bleeding risk[J]. Am J Health Syst Pharm，2010，67(15 Suppl 7)：S7-17.

[3]抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012更新版)[J].中華內科雜志，2013，52(3):264-270.

[4]Bhatt DL，Scheiman J，Abraham NS，et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J]. J Am Coll Cardiol，2008，52(18)：1502-1517.

[5]Foley P，Foley S，Kinnaird T，et al. Clinical review：gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention：a deadly combination[J]. QJM，2008，101(6)：425-433.

[6]張澍田.阿司匹林和氯吡格雷所致胃腸道損傷的防治策略[J].中國實用內科雜志，2011，31(5):336-337.

[7]Valkhoff VE,Sturkenboom MC,Kuipers EJ. Risk factors for gastrointestinal bleeding associated with low-dose aspirin[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol,2012,26(2):125-140.

[8]Kang JM，Kim N，Lee BH，et al. Risk factors for peptic ulcer bleeding in terms of Helicobacter pylori，NSAIDS，and antiplatelet agents[J]. Scand J Gastroenterol，2011，46(11)：1295-1301.

[9]崔凝，羅和生.抗凝或抗血小板藥物致消化系統損傷的相關因素分析[J].中華醫學雜志，2014，94(20)：1553-1558.

[10]周昆林，王耀國，許朝祥，等.波利維聯合拉唑類質子泵抑制劑對PCI后患者心血管事件復發率的影響[J].河北醫科大學學報，2014，35(3)：304-306.

[11]Siller-Matula JM，Spiel AO，Lang IM，et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel[J].Am Heart J，2009，157(1) ：148.e1-5.

[12]Berger JS，Bhatt DL，Steg PG，et al. Bleeding，mortality，and antiplatelet therapy：results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance(CHARISMA) trial[J]. Am Heart J，2011，162(1)：98-105.

(本文編輯：劉斯靜)

The value of the eradication of helicobacter pylori in the treatment of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary stent implantation

WANG Shao-hua1， LI Shi-jing2， WANG Jun2， WANG De-zhao3*

(1.Department of Endoscopy, Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Medicine, Beijing Hospital of Chinese Traditional And Western Medicine, Beijing 100039， China； 2.Department of Cardiology, Beijing Mentougou District Hospital，Beijing 102300， China； 3.Department of Cardiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

ObjectiveTo investigate the value of the eradication of helicobacter pylori(H.pylori) in the treatment of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary stent implantation(PCI). MethodsAfter PCI, 282 cases withH.pyloriinfection were randomly divided into group A，group B and group C. One hundred and twenty-five patients withoutH.pyloriinfection were treated as control group. All the patients in 4 groups were treated with dual antiplatelet therapy. At the same time group B was treated with pantoprazole for six months, group C was treated withH.pylorieradication and pantoprazole for six months. The symptoms of dyspepsia, upper gastrointestinal hemorrhage (UGH) and major adverse cardiovascular events(MACE)were compared. ResultsFor the incidence of dyspepsia, group A> control group> group B> group C(48.9%vs29.8%vs19.1%vs7.5%,P<0.05)；For UGH incidence, group A> control group, group B>group C(16.0%vs6.5%, 7.4%vs1.1%,P<0.05), difference between the control group and Group B was not statistically significant(P>0.05). For comparing MACE incidence, there were no statistical difference among 4 groups(P>0.05). There was no significant difference in the incidence of UGH in patients with pylori H. eradication failure(6.7%vs0%,P>0.05). ConclusionH.pyloriinfection can increase symptoms of dyspepsia and the incidence of UGH within one year after PCI and dual antiplatelet therapy in patients. TheH.pylorieradication program containing pantoprazole combined with a half year of pantoprazole therapy can effectively prevent and reduce those symptoms, and does not increase the incidence of MACE. However, whether it can reduces the incidence of MACE needs large samples and long-range observation.

helicobacter pylori； platelet aggregation inhibitors; compatrative study

2015-08-31；

2015-11-10

北京市優秀人才培養資助項目(2011D008017000002)

王韶華(1976-)，男，湖南湘潭人，北京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院副主任醫師，醫學碩士，從事消化系統疾病診治研究。

。E-mail：dezhao.w@126.com

R541.4

A

1007-3205(2016)06-0655-04