高容量血液濾過聯合前列地爾對重癥急性胰腺炎血管活性物質的影響及臨床療效

高詠梅，劉云峰

(1.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000;2.河北北方學院附屬第一醫院急診科，河北 張家口 075000)

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·論著·

高容量血液濾過聯合前列地爾對重癥急性胰腺炎血管活性物質的影響及臨床療效

高詠梅1，劉云峰2

(1.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000;2.河北北方學院附屬第一醫院急診科，河北 張家口 075000)

目的觀察高容量血液濾過(high volume hemofihration，HVHF)聯合前列地爾治療重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的效果以及對血漿內皮素(endothelin，ET)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)和ET/CGRP比值的影響，探討二者對SAP微循環的作用。方法SAP患者60例隨機分為觀察組和對照組，2組均給予常規和HVHF治療，觀察組在此基礎上聯合前列地爾治療,比較2組治療前后血漿ET、CGRP以及ET/CGRP比值的變化，并觀察臨床療效及安全性。結果2組治療后ET、ET/CGRP比值均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。2組間和治療前后CGRP差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組總有效率及臨床療效均高于或優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論對SAP患者實施HVHF聯合前列地爾治療，臨床療效更顯著，ET、ET/CGRP比值降低更顯著，從而推測前列地爾可通過改善胰腺的微循環障礙提高對SAP的療效。

胰腺炎，急性壞死性；高容量血液濾過；前列地爾

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.021

重癥急性胰腺炎(sever acute pancreatitis,SAP)病情重、進展迅速，常發生全身炎癥反應綜合征，早期即可發展為多器官功能障礙綜合征，病死率高達30%[1]。SAP的病理機制較為復雜，胰腺微循環障礙越來越受到關注，被認為是 SAP 的啟動因子，并作為一種持續性損害機制貫穿于急性胰腺炎的整個進程，因此改善胰腺微循環可以阻斷SAP病情加重，對SAP的治療具有重要意義。研究表明血漿內皮素(endothelin，ET)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)及ET/CGRP比值參與了胰腺的微循環障礙[2]。本研究旨在觀察高容量血液濾過(high volume hemofihration，HVHF)聯合前列地爾治療SAP的效果以及對血漿ET、CGRP和ET/CGRP比值的影響。報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2015年5—12月河北北方學院附屬第一醫院治療的SAP患者60例，發病距就診時間6～48 h。將所有患者隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組男性19例，女性11例，年齡22～70歲，平均(48.9±2.2)歲，APACHEⅡ評分(15.5±5.2)分；對照組男性17例，女性13例，年齡23～72歲，平均(49.4±1.7)歲，APACHEⅡ評分(15.1±3.6)分。2組性別、年齡、APACHEⅡ評分差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

SAP的診斷標準參照2014年中華醫學會外科學會胰腺外科學組制定的《急性胰腺炎診治指南》[3]。 排除標準：合并胰腺惡性腫瘤、終末期腎臟疾病及慢性心肺基礎疾病的患者；妊娠及哺乳期婦女；發病至入院時間超過48 h、入院即需急診內鏡或外科手術治療者。

本研究經醫院醫學倫理委員會通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法2組均給予常規綜合治療，包括心電監護、吸氧、禁食水、胃腸減壓、液體復蘇、抗生素控制感染、生長抑素靜脈持續泵入、腸內外聯合營養支持、解痙止痛等，并發急性呼吸窘迫綜合征者行呼吸支持治療，并發胸腹腔積液者及時引流等。

2組均實施HVHF治療，在發病72 h內經頸內靜脈或股靜脈置管建立血液通路，應用德國產 Prismaflex系統、型號P/N 113080血液凈化機，使用AN69ST膜材濾器，溫度設置40 ℃，碳酸氫鈉以120～180 mL/h速度輸入，血流量250～300 mL/min，應用前后稀釋各50%的方式，置換液總量2～3 L/h,血液持續凈化時間為12～24 h，每12 h更換濾器，出現凝血立即更換，應用枸櫞酸聯合葡萄糖酸鈣局部抗凝。

觀察組在上述治療基礎上聯合前列地爾注射液(哈爾濱譽衡藥業股份有限公司)10 μg加入5%葡萄糖注射液 100 mL 靜脈滴注，1次/d，療程為7 d。

1.3觀察指標入院時及治療后第7天取空腹靜脈血，采用放射免疫法測定血漿ET、CGRP濃度，并計算ET/CGRP比值。試劑盒來源于上海逸峰生物科技有限公司。

1.4臨床療效評價標準[4]臨床療效分為治愈、顯效、有效、無效。治愈：臨床癥狀、體征、機體血清淀粉酶水平均恢復正常。顯效：臨床癥狀、體征有效緩解，機體血清淀粉酶水平恢復顯著。有效：臨床癥狀、體征較入院有所改善，機體血清淀粉酶水平有所降低。無效：臨床癥狀無改善甚至惡化，機體血清淀粉酶水平無變化或增加。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.5統計學方法應用 SPSS 19.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料比較分別采用成組設計的t檢驗和配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.12組ET、CGRP水平及ET/CGRP比值比較治療前2組ET、CGRP水平及ET/CGRP比值差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后ET、ET/CGRP比值均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組間和治療前后CGRP差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

組別ET(ng/L)治療前治療后CGRP(ng/L)治療前治療后ET/CGRP比值治療前治療后觀察組129.0±12.683.6±9.0*47.1±3.343.1±2.32.7±1.81.9±0.9*對照組127.0±11.996.2±10.2*46.1±3.441.3±5.32.8±1.52.3±1.9*t0.0484.8650.0430.0450.0673.506P0.4560.0040.2640.8280.5210.001

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.22組臨床療效比較觀察組總有效率和臨床療效均高于或優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　2組臨床療效比較　(n=30，例數)

2.32組不良反應發生率比較觀察組出現輸液部位血管疼痛3例，頭痛2例，頭暈1例，不良反應發生率為20.0%(6/30)，不良反應均較輕微，對癥治療后消失。對照組無不良反應發生。觀察組不良反應發生率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.629，P=0.031)。

3　討　　論

SAP的確切發病機制尚不完全清楚，通常認為全身炎癥反應綜合征、微循環障礙、缺血與再灌注損傷等多種機制參與了SAP的病程。根據胰腺的微循環解剖特征，可知胰腺組織的血供大部分僅由小葉內動脈供應，而小葉內動脈屬于終末動脈，這一解剖學特征決定了胰腺對缺血極為敏感[5]。胰腺小葉間動脈括約肌和微血管內皮細胞損傷、血液流變學改變、氧自由基損傷、胰腺微血管痙攣以及通透性的改變、血管活性介質的釋放等在胰腺組織微循環障礙發生發展過程中有著重要作用。并且SAP 時微循環障礙的結果不僅造成胰腺組織的缺血壞死，而且可導致全身多個器官的微循環障礙，致使機體重要臟器缺血、缺氧。因此，改變胰腺及胰腺外器官微循環的血流灌注將會有效地改善SAP病程進展。

研究表明，微循環障礙與血管活性介質之間的關系十分密切。存在著相互促進的作用，預示著治療微循環障礙的同時，針對血管活性介質的相關治療也同樣重要[6]。本研究采用HVHF聯合前列地爾治療SAP，觀察血漿ET、CGRP水平及ET/CGRP比值的變化，探討是否可以通過改變血管活性介質的濃度進一步提高SAP的臨床療效。ET和CGRP是縮血管物質和舒血管物質的代表，對SAP的病情發生發展起重要作用。炎癥介質參與整個SAP發展過程，可以加重微循環障礙，導致多器官損傷[7]。ET作為一種炎癥介質，是迄今發現的最強的長效縮血管多肽，由SAP時損傷的內皮細胞釋放，是促進胰腺微循環障礙的重要因子, 可致胰血管持續痙攣收縮，導致胰腺組織缺血缺氧、氧自由基產生增多，缺血缺氧與氧自由基又促進內皮細胞產生ET，造成惡性循環，并最終導致胰腺細胞壞死。而且ET可使腎臟動靜脈強烈收縮，從而降低腎血流灌注引發腎小球缺血壞死及功能障礙，最終導致SAP患者并發急性腎損傷。血清ET水平可以預測急性胰腺炎患者病情的嚴重程度[8]。而CGRP是迄今為止發現的最強大的內源性血管舒張物質。急性胰腺炎時在ET誘導下CGRP產生增加，拮抗ET的效應，對胰腺微循環具有改善作用，對胰腺組織可能具有一定的保護作用[9]。有研究證實輕癥胰腺炎患者CGRP代償性增加，SAP患者血漿CGRP無明顯變化。故輕癥胰腺炎患者ET/CGRP比值降低，表明CGRP的作用占優勢，具有改善胰腺微循環的作用，而SAP患者ET/CGRP 比值顯著增高，表明ET的效應明顯強于CGRP 的效應，與胰腺組織的出血壞死密切相關。

應用HVHF不僅能迅速糾正酸堿失衡及電解質紊亂，還能及時清除各種毒素、血管活性物質及炎性因子，減輕全身炎性反應綜合征，維持機體內環境的穩定，從而預防多臟器功能衰竭的發生[10-12]。HVHF 允許濾過的相對分子質量一般小于60 000，內皮素是由21個氨基酸組成的多肽，相對分子質量為2 400，CGRP由37 種氨基酸組成，相對分子質量為3 800，都屬中分子物質，在可清除的范圍之內。本研究對照組治療后ET、ET/CGRP比值顯著低于治療前(P<0.05)，CGRP與治療前差異無統計學意義(P>0.05)，說明血液濾過可有效降低ET水平。推測HVHF可清除血管活性物質ET及CGRP，但可能由于SAP時ET明顯增高，而CGRP無明顯變化，故行HVHF后ET下降更顯著，從而降低ET及ET/CGRP比值。

前列地爾聯合生長抑素用于治療SAP，可以增強單純生長抑素的療效，安全可靠[13]。前列腺素(prostaglandin，PG)E1具有高效生物活性，可明顯擴張血管、抑制血小板聚集、保護血管內皮細胞、改善微循環與組織灌注、減少全身炎癥反應等。前列地爾注射液是將PGE1封入直徑為0.2 μm的脂微球中，PGE1不易失活，脂微球是理想的藥物載體，具有體內靶向分布效果，可將PGE1運送到特定的病變部位，對病變的血管充分發揮藥理作用[14-15]。其治療SAP的機制可能有以下2點：①抑制血小板聚集和血小板合成血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)，防止血栓形成，并保持體內TXA2/PGI2平衡的功能，從而改善胰腺微循環，還可抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子，抑制血管交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，緩解胰腺損傷小血管痙攣，改善胰腺血流。②保護細胞膜及細胞器的穩定性，有效防止胰腺分泌；穩定腺泡內多種消化酶的釋放，阻止胰腺溶解及破壞；抑制多種外源性與內源性刺激引起的胰腺分泌，緩解胃酸對胰腺外分泌的刺激作用；穩定腺泡內溶酶體膜，抑制細胞內胰酶激活，減輕或中止對胰腺的病理損害[16]。

本研究觀察組采用HVHF聯合前列地爾治療后，ET、ET/CGRP比值比對照組降低更顯著(P<0.05)，說明前列地爾也可有效降低ET水平；并且總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，提示前列地爾具有緩解SAP病情、提高SAP療效的作用。機制可能為ET是由血管內皮細胞產生的一種極強的縮血管物質，組織缺血、缺氧會時刻刺激ET的釋放與表達，而使用前列地爾可改善微循環，維持胰腺相對正常的血供，因此使ET分泌減少，ET水平的降低可進一步改善急性胰腺炎機體內的微循環障礙，減少胰腺及胰外器官的損傷，從而減輕疾病的炎癥反應，阻止疾病的進一步發展，形成良性循環。前列地爾在使用過程中部分患者可出現靜脈注射局部血管疼痛和頭痛、頭暈癥狀，但減慢滴速及局部敷藥后均好轉，無其他嚴重不良反應，故不良反應發生率雖與對照組差異有統計學意義，但在臨床中不影響使用。

綜上所述，HVHF聯合前列地爾能明顯增強SAP的臨床療效，可能是在不同環節上抑制SAP病變的進展并改變血管活性物質的濃度，從而改善SAP的微循環障礙，因此可在臨床治療中推廣應用。在使用前列地爾的過程中宜選擇粗大靜脈輸注，輸注前后給予生理鹽水沖管等護理措施，以減少前列地爾的不良反應，確保用藥安全。

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(本文編輯：趙麗潔)

2016-02-28；

2016-03-25

張家口市科學技術研究與發展指導計劃(1521090D)

高詠梅(1978-)，女，河北張家口人，河北北方學院附屬第一醫院主治醫師，醫學碩士，從事消化內科疾病診治研究。

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1007-3205(2016)06-0697-04