辛伐他汀聯合HDF對晚期老年DN患者β2-MG及微炎癥的影響

王文素，周建偉，張　倩，郭小雨，田蘭芳，?！|

(1.河北省保定市第三中心醫院腎內科，河北 保定 071000；2.河北省保定市第一醫院腎內科，河北 保定 071000；3.河北省保定市第七醫院腎內科，河北 滿城 072150)

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·論著·

辛伐他汀聯合HDF對晚期老年DN患者β2-MG及微炎癥的影響

王文素1，周建偉2*，張倩2，郭小雨3，田蘭芳1，牛東1

(1.河北省保定市第三中心醫院腎內科，河北 保定 071000；2.河北省保定市第一醫院腎內科，河北 保定 071000；3.河北省保定市第七醫院腎內科，河北 滿城 072150)

目的觀察辛伐他汀聯合血液透析濾過(hemodiafiltration,HDF)對終末期老年糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)維持性血液透析患者β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)及微炎癥狀態的影響。方法將58例終末期老年DN維持性血液透析患者隨機分為對照組和觀察組各29例。觀察組給予辛伐他汀片20 mg口服，每晚1次，行每周2次的血液透析聯合每周1次的HDF治療；對照組給予每周3次血液透析治療。2組均治療20周。于治療前及治療20周時抽取患者清晨空腹靜脈血測定三酰甘油、總膽固醇、血紅蛋白、高敏C反應蛋白、白細胞介素6、β2-MG等相關指標，測量體質量和身高計算體質量指數，并對其進行比較。結果治療前，2組三酰甘油、總膽固醇、血紅蛋白、高敏C反應蛋白、白細胞介素6、β2-MG、體質量指數差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，對照組各指標與治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組三酰甘油、總膽固醇、高敏C反應蛋白、白細胞介素6、β2-MG較治療前顯著下降且低于對照組(P<0.05)，血紅蛋白、體質量指數較治療前升高且高于對照組(P<0.05)。結論辛伐他汀聯合HDF能減輕終末期老年DN維持性血液透析患者的微炎癥狀態，有利于糾正貧血，防止和減少營養不良，降低透析相關性淀粉樣變性及心血管等并發癥的發生，具有安全性和可靠性。

糖尿病腎病；辛伐他??；腎透析；炎癥

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.022

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)屬于糖尿病嚴重并發癥之一, 且多數患者病情不斷進展直至晚期，成為終末期DN,該疾病正逐漸成為導致慢性腎衰竭的主要致病因素，維持性血液透析治療是終末期腎病患者生存的重要基石。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)升高在該類患者中很常見，β2-MG主要代謝部位是腎臟，當腎功能不全時，患者對β2-微球蛋白排泄減少，將導致組織中過度沉積β2-MG，引發透析相關性淀粉樣變性。微炎癥狀態也是維持性血液透析患者中普遍存在的現象，與微炎癥狀態密切相關的并發癥，如營養不良、貧血及心血管病變是終末期腎臟病的主要危險因素。因此，降低患者β2-MG，減輕和改善其微炎癥狀態，可以減少透析相關性淀粉樣變性的發生和心血管不良事件等，提高患者生活質量，降低其病死率，降低β2-MG及減輕微炎癥狀態對終末期腎病尿毒癥患者具有重要意義。本研究旨在觀察辛伐他汀聯合血液透析濾過(hemodiafiltration,HDF)對終末期老年DN維持性血液透析患者β2-MG及微炎癥狀態的影響，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012 年7月—2015 年10月在河北省保定市第三中心醫院行血液透析治療的終末期老年DN患者58例。排除存在急慢性感染、惡性腫瘤、急性心腦血管疾病、營養不良或惡液質的患者。隨機分為觀察組和對照組各29例。對照組男性16例，女性13 例，年齡60～69歲，平均(65.3±3.5)歲;血紅蛋白69～93 g/L，紅細胞壓積0.19～0.29。觀察組男性17例，女性12 例,年齡61～72歲，平均(66.2±3.2)歲; 血紅蛋白68～91 g/L，紅細胞壓積0.20～0.28。2組性別、年齡、病因、病情等差異均無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法2組均給予低鹽、低脂、優質蛋白糖尿病飲食，控制血壓，降糖及糾正貧血，糾正酸中毒等治療。觀察組給予辛伐他汀片20 mg口服，每晚1次，行每周2次血液透析聯合每周1次HDF治療；對照組給予每周3次血液透析治療。血液透析時患者均使用威海威高空心纖維透析器(Hollow Fiber dialyzer-F14)，每次4.5 h。對照組給予每周3次的血液透析治療。均使用日機裝DDB-26血液透析機，標準碳酸氫鹽透析，透析液流量500 mL/min，血流量220～260 mL/min。HDF使用貝朗Dialog+HDF機，貝朗CN-聚砜膜透析濾過器，膜面積為1.8 m2，血流量200～250 mL/min，治療時間均為4.5 h。2組均用低分子肝素抗凝，共治療20周，觀察期間不得輸入血液或血漿等制品。

1.3觀察指標治療前及治療20周時抽取患者清晨空腹靜脈血，測定三酰甘油、總膽固醇、血紅蛋白、高敏C反應蛋白、白細胞介素6、β2-MG等相關指標，測量體質量和身高計算體質量指數，并對其進行比較。

1.4統計學方法應用PEMS 3.1統計學軟件進行數據分析，計量資料比較分別采用成組設計的t檢驗和配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

治療前，2組三酰甘油、總膽固醇、血紅蛋白、高敏C反應蛋白、白細胞介素6、β2-MG、體質量指數差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，對照組三酰甘油、總膽固醇、血紅蛋白、高敏C反應蛋白、白細胞介素6、β2-MG、體質量指數與治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組三酰甘油、總膽固醇、高敏C反應蛋白、白細胞介素6、β2-MG較治療前顯著下降且低于對照組(P<0.05)，血紅蛋白、體質量指數較治療前升高且高于對照組(P<0.05)。見表1。

組別三酰甘油(mmol/L)治療前治療后總膽固醇(mmol/L)治療前治療后血紅蛋白(g/L)治療前治療后高敏C反應蛋白(mg/L)治療前治療后對照組1.91±0.431.88±0.415.84±0.644.98±0.5570.0±10.075.0±11.011.5±4.211.6±4.0觀察組1.90±0.421.54±0.25*5.92±0.753.11±0.41*69.0±9.095.0±12.0*11.8±4.18.0±3.3*t0.0903.8130.43714.6800.4006.6160.2753.739P0.9290.0000.6640.0000.6900.0000.7840.000組別白細胞介素6(pg/L)治療前治療后β2-MG(mg/L)治療前治療后體質量指數治療前治療后對照組267.2±38.5264.5±37.324.5±2.221.3±2.819.6±2.820.2±1.0觀察組280.8±34.7166.0±37.2*25.2±0.314.3±0.6*19.9±2.921.3±1.5*t1.41010.0691.69813.1640.4013.286P0.1640.0000.0950.0000.6900.002

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

3　討　　論

DN是由糖尿病引起的微血管病變，常見于病程大于10年以上的糖尿病患者，DN如不及時治療或治療不當，大部分患者可發展為慢性腎衰竭，進一步發展為終末期腎病。慢性腎衰竭是損害全身各器官較嚴重的疾病之一，終末期腎病尿毒癥患者需長期行腎臟替代療法。血液透析為有效的腎臟替代療法之一，是提高患者生存質量與存活率的關鍵[1]。調查顯示我國慢性腎臟病的患病率為10.8%，我國成人中慢性腎臟病患者數高達1.2億[2]。維持性血液透析治療為終末期腎病患者的長期生存提供了重要的治療手段，維持性血液透析技術提高了終末期腎臟病患者的生存質量，但是患者的長期生存率仍不理想[3]。尿毒癥患者的生存質量和長期生存率受許多因素影響，β2-MG增高和微炎癥狀態是影響患者生存質量和預后的2個重要因素。

長期血液透析患者血中β2-MG濃度明顯增高，β2-MG的潴留可引起透析相關性淀粉樣變，表現為腕管綜合征、肩關節炎、破壞性骨關節病變、無癥狀溶骨性損害等，在其他部位沉積，可導致消化系統、心血管等系統的損害，如消化道潰瘍、出血、心律失常、心功能異常等，降低患者的生存質量，增加病死率。有研究指出維持血液透析患者微炎癥的發生率為30%～50%[4]。微炎癥狀態是常見于慢性疾病中的綜合征，并非病源微生物感染，而是一種免疫性狀態[5]?；颊咧饕憩F為炎癥性細胞因子升高和全身循環中炎性蛋白等，進而導致發生各種并發癥的非顯性炎癥狀態，這種癥狀具有一定的隱匿性和持續性[6]。C反應蛋白是慢性炎癥狀態下細胞因子產生的標志，高敏C反應蛋白是一種新的檢測方法，敏感度更高，能更好地反映血液透析患者存在的微炎癥狀態,對指導臨床診斷和治療更具實際意義。維持性血液透析患者機體在微生物、內毒素、各種化學物質、補體、免疫復合物等的刺激下，激活單核巨噬細胞系統，釋放以C反應蛋白和白細胞介素1、白細胞介素6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等為主的促炎癥細胞因子,引發持續存在的微炎癥反應，從而加速心腦血管的動脈粥樣硬化性病變，使得維持血液透析患者心腦血管事件發生率明顯高于其他人群，同時還導致患者出現營養不良、貧血、淀粉樣變等并發癥[7]。微炎癥狀態的表現輕微，但病因復雜多樣，臨床應用抗生素治療無明顯效果。它可造成患者體內產生級聯炎癥反應，導致多器官、多組織損傷。心血管并發癥是終末期腎臟病首位死亡原因，減輕患者的慢性微炎癥狀態，可降低患者心血管并發癥，提高終末期腎臟病患者的生存質量和生存率。

貧血和營養不良也是維持性血液透析患者中普遍存在的情況，微炎癥狀態可加重貧血和營養不良。有研究發現，高C反應蛋白患者達到目標血紅蛋白所需的促紅細胞生成素劑量明顯大于低C反應蛋白患者[7]。表明炎性細胞因子可以抑制紅細胞生成，同時也可以增加體內鐵的消耗，使腎性貧血不易糾正。血液透析患者的貧血與進行性左心室擴張、肥厚及心力衰竭密切相關。早期糾正貧血可有效改善左心室肥厚，預防貧血導致的心臟病變[8]。尿毒癥時患者體內瘦素水平增加、分解代謝加強，蛋白質合成能力下降可引起或加重營養不良。維持性血液透析患者營養狀態良好者的生存率顯著高于營養不良者，且維持性血液透析患者的營養狀況與年齡、血液透析時間密切相關[9]。近年來，終末期腎臟病患者日益增多，如何減少患者的并發癥，提高患者的生存質量和生存率，成為學者日益關注的重要問題。降低β2-MG、減輕微炎癥狀態在臨床工作中日益受到重視，藥物治療和血液凈化方式的選擇是減少尿毒癥相關并發癥的關鍵因素之一。本研究結果顯示，辛伐他汀聯合HDF應用于晚期老年DN維持性血液透析患者，能使其β2-MG顯著下降，減輕其微炎癥狀態。

辛伐他汀屬于他汀類藥物，其具有抑制核因子κB轉錄的作用，下調單核細胞趨化蛋白1、白細胞介素1、白細胞介素6、干擾素、TNF-α、血管細胞黏附分子1、細胞間黏附分子1、環氧化酶2的轉錄，降低白細胞的遷移能力，減少巨噬細胞浸潤及抑制炎癥因子生成[10]。血液透析、血液灌流和HDF是目前終末期腎臟病患者常用的3種血液凈化模式。血液透析主要以彌散的方式清除患者體內小分子(相對分子質量<500)毒素，血液灌流主要以吸附為主清除體內毒素，HDF主要以彌散、對流及部分吸附為主清除體內毒素。血液灌流和HDF主要清除中大分子毒素，HDF所用透析膜通透性高、生物相容性好, 能清除相對分子質量為500～40 000的中大分子毒素，如高敏C反應蛋白、白細胞介素6、TNF-α、β2-MG等物質。血液透析雖可清除尿毒癥患者體內小分子毒素和積蓄的水分，糾正水電解質與酸堿平衡紊亂，改善病情，但遠期透析相關并發癥仍不可避免，預后不理想[11-13]。采用血液透析+HDF聯合的血液凈化模式，能充分利用彌散、對流及吸附的透析原理，既保證對小分子物質的清除，又提高了對中、大分子物質的清除[14]。HDF對β2-MG的良好清除能力，能有效預防和大幅降低透析相關性淀粉樣變性的發生風險[15]。尿毒癥患者的高敏C反應蛋白、 白細胞介素6、TNF-α水平下降，表明減輕了患者微炎癥狀態。

綜上所述，辛伐他汀聯合HDF應用于終末期老年DN患者，有利于其糾正貧血，防止和減少營養不良、透析相關性淀粉樣變性、心血管等并發癥的發生，可延長患者生命，提高其生存質量。

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(本文編輯：趙麗潔)

2016-03-07；

2016-04-15

王文素(1970-)，女，河北保定人，河北省保定市第三中心醫院副主任醫師，醫學學士，從事腎內科疾病診治研究。

。E-mail:zhoujianweisky@qq.com

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1007-3205(2016)06-0700-04