CuBr2作用下4-溴代亞甲基-2-喹啉酮的制備*

王也銘，王旭楊

(吉林師范大學環境友好材料制備與應用教育部重點實驗室，吉林　長春　130103)

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CuBr2作用下4-溴代亞甲基-2-喹啉酮的制備*

王也銘，王旭楊

(吉林師范大學環境友好材料制備與應用教育部重點實驗室，吉林長春130103)

喹啉酮類衍生物具有重要的生理活性和藥用價值，其合成方法引起眾多化學工作者的廣泛關注。本文從3-環戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺出發，在等化學計量的溴化銅作用下，實現分子內的環化和鹵代反應，以88%的產率一步構建4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物，并對其結構進行核磁和紅外光譜表征。通過改變溫度和溶劑等實驗，確定最佳反應條件。

CuBr2；喹啉酮；環合；鹵代

喹啉酮衍生物是一類重要的含氮雜環化合物，具有明顯的生理活性，在醫藥及化工領域已得到廣泛應用[1-3]。近年來，國內許多化學工作者致力于開發和發展多官能化的2-喹啉酮的合成路線[4-9]。2010年，我們利用三氯化鐵作為催化劑，從N-烷基-α，α-雙烷基取代乙酰乙酰芳胺出發，實現了分子內非活化的酮羰基與芳環的加成-消除反應，生成具有高度抗病毒活性，特別是對抗HIV病毒有非常好的效果的4-烯基-2-喹啉酮產物[10]。在此工作的基礎上，我們嘗試用廉價的溴化銅替代三氯化鐵用于上述反應中，令人高興的是，溴化銅作為Lewis酸不但成功實現分子內環合反應，同時作為鹵代試劑，得到最終產品 4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物。

1　實　驗

1.1試劑及儀器

試劑：4-甲基-N-乙酰乙?；桨?、碘化鉀、氫化鈉、1,4-二溴丁烷、無水碳酸鉀、溴化銅、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、苯、1,2-二氯乙烷，所購置試劑均為分析純。

儀器：MYP11-2恒溫磁力攪拌器，上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司；DF-101S集熱式磁力加熱攪拌器，武漢廣顏儀器設備有限公司；RE-5L 旋轉蒸發儀, 上海予捷儀器有限公司; NMR表征(1H,13C)用Varian(500 MHz)核磁共振儀測定, TMS作內標, CDCl3作溶劑; 紅外光譜表征測定使用Magna 560 FT IR型紅外光譜儀(KBr壓片法)，光譜范圍為400～4000 cm-1；柱層析使用青島海洋化工廠生產的硅膠G (顆粒度10～40 μm)。

1.2底物3-環戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺的合成路線

我們以4-甲基-N-乙酰乙酰苯胺化合物1為原料，首先通過堿性條件下，1，4-二溴丁烷的親核取代反應制得化合物2；然后采用碘甲烷在堿性條件下進行N-烷基化反應，制備底物3-環戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺3(圖1)。

圖1　底物合成路線

具體實驗步驟如下：

(1)將4-甲基-N-乙酰乙酰基苯胺1(0.88 g，5 mmol)、無水碳酸鉀(1.65 g，12 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)加入至50 mL 圓底燒瓶中。常溫攪拌1 h后，向該反應體系中加入1,4-二溴丁烷(0.65 mL，5.5 mmol)，繼續常溫攪拌12 h后，將反應混合物倒入100 mL飽和食鹽水中，析出白色固體，抽濾、干燥后得到化合物2(1.13 g,收率為92%)。

(2)在25 mL 圓底燒瓶中,加入化合物2 (0.74 g, 3 mmol), 氫化鈉(0.10 g, 4 mmol)及N, N-二甲基甲酰胺(5 mL)，常溫攪拌10 min后加入碘甲烷(0.22 mL, 3.6 mmol), 繼續反應20 min(TLC監測)，將反應混合物傾入飽和食鹽水中。用CH2Cl2(3×5 mL)萃取混合物，保留有機相。再用水(3×5 mL)洗滌，分出有機層，用無水硫酸鈉干燥。之后減壓蒸餾除去有機相，得粗產品，經硅膠柱層析，洗脫液為石油醚:乙醚=10:1(V:V)，得到底物3(0.61 g, 收率為79%)。

1.34-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物的制備

如圖式2所示，將底物3(0.26 g, 1 mmol)、溴化銅(0.22 g, 1 mmol)及乙腈(2 mL)加入到25 mL的圓底燒瓶中，加熱至60 ℃，攪拌40 min(TLC監測至底物消失)，將反應混合物傾入飽和食鹽水中。用CH2Cl2(3×3 mL)萃取混合物，保留有機相，無水硫酸鈉干燥有機相。之后減壓蒸餾除去有機相，硅膠柱層析(洗脫液為石油醚:乙醚=20:1)，得到4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物4(0.28 g，88%)。

圖2　4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物的制備

2　結果與討論

2.1反應條件的影響

本文通過對反應溫度和反應溶劑的改變，考察了反應條件對反應時間及產率的影響(表1)。首先我們將3-環戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化學計量的溴化銅在以乙腈為溶劑的反應為模型，研究了反應溫度的影響。我們發現，在室溫條件下進行該反應，24 h后，利用TLC監測，沒有觀察到有產物生成(Entry 1)；但是升高反應溫度至40 ℃，TLC監測到有4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物生成，經過柱層析分離提純后，產率為79% (Entry 2)；繼續提高反應溫度到60 ℃時，該反應僅用2 h就能完成，以88%的產率得到目標產物(Entriys 3)。因此我們確定，提高反應溫度能夠不但能夠完成該環合鹵代反應，同時可以加速反應進程，提高產物的產率。

我們以在60 ℃下，3-環戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化學計量的溴化銅的反應為模型，進一步地討論了反應溶劑的影響。我們考察了一些常用的有機溶劑，發現在乙腈作為溶劑時，反應2 h就能以88%產率得到目標產物(Entry 3)；使用1，2-二氯乙烷時，反應時間延長至6 h，產率為80% (Entry 4)；采用苯作為溶劑時，反應4 h，產率為75% (Entry 5)；利用四氫呋喃作為溶劑時，雖然反應時間延長至6 h，產率僅有45% (Entry 6)；當選用N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑時，延長反應時間至24 h，利用TLC監測，僅有痕量產物生成(Entry 7)。通過篩選溶劑，我們認為乙腈是最適合該反應的溶劑。

通過上述實驗，我們確定3-環戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化學計量的溴化銅的反應最佳條件是以乙腈為溶劑，反應溫度為60 ℃。

表1　溫度及溶劑對反應的影響Table 1　Effect of temperature and solvents

2.2核磁及紅外光譜表征

為確定產物的化學結構，我們對其進行NMR和紅外光譜表征，具體數據如下：

核磁表征1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ=1.66～1.68 (m, 2H), 1.73～1.80 (m, 4H), 2.04～2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.90 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J=1.0 Hz, 1H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ=20.7, 23.7, 30.4, 33.6, 57.2 100.5, 114.5, 123.8, 129.1, 129.8, 131.7, 136.7, 139.4, 172.1。

紅外光譜表征IR (KBr, cm-1): 3092, 2956, 2870, 1672, 1613, 1580, 1496, 1347, 1274, 1138, 1088, 812, 743。

3　結　論

本文從3-環戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和溴化銅出發，通過分子內的環化和鹵代反應，合成了多取代4-溴代亞甲烯基-2-喹啉酮化合物，同時考察了溫度及溶劑對該反應的影響，并對產品進行核磁和紅外光譜表征。

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Synthesis of 4-bromomethylene-2-quinolinone Assisted by CuBr2*

WANG Ye-ming， WANG Xu-yang

(Key Laboratory of Preparation and Applications of Environmental Friendly Materials(JilinNormalUniversity),MinistryofEducation,JilinChangchun130103,China)

The quinolinone derivants are a class of important compounds with biological activities and medical values, therefore, many chemical workers paid attention to their preparation methods. 4-bromomethylene-2-quinolinone was synthesized starting from 3-cyclopentane-N-alkyl-acetoacetanilide through intramolecular cyclization and halogenation with the assistant of CuBr2in 88% yield. The final product was characterized by NMR and IR spectra. Many experiments were operated to optimize reaction conditions by changing temperature and solvents.

CuBr2; quinolinone; cyclization; halogenation

中國博士后科學基金資助項目 (編號：2012M510854)。

王也銘(1983-)，女，講師，主要從事有機合成方向工作。

O621.3

A

1001-9677(2016)013-0059-02