厄洛替尼與吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效比較研究

金燁戴莉莉 陳曉紅 秦斌斌 馮潔 沈斌上海市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 211

厄洛替尼與吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效比較研究

金燁#戴莉莉 陳曉紅 秦斌斌 馮潔 沈斌
上海市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 2000110

目的觀察并比較厄洛替尼和吉非替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法將100例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各50例，分別給予吉非替尼和厄洛替尼治療，比較兩組不良反應(yīng)及治療效果。結(jié)果吉非替尼組和厄洛替尼組的疾病控制率分別為96.0%、92.0%，總有效率分別為76.0%、76.0%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在不良反應(yīng)方面，兩組患者治療后均出現(xiàn)不良反應(yīng)，厄洛替尼組皮疹、惡心嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率高于吉非替尼組（P＜0.05），但在腹瀉和肝功能損害發(fā)生率方面，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），吉非替尼組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于厄洛替尼組（P＜0.05）。結(jié)論非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼和吉非替尼靶向治療效果相當(dāng)，但吉非替尼導(dǎo)致的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于厄洛替尼，值得在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療中臨床推廣。

厄洛替尼；吉非替尼；靶向治療；非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移

Oncol Prog，2016，14（5）

肺癌已成為目前最致命的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率一直呈上升趨勢(shì)［1］。在我國(guó)，肺癌也是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤［2］，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅公眾健康的重大問(wèn)題。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，占肺癌發(fā)病率和死亡率的80%，其中15%左右的NSCLC出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。由于早期不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)失去了治療的機(jī)會(huì)，生存期減少。以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)化療使NSCLC中位生存期僅延長(zhǎng)3個(gè)月，療效并不滿意，隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展和基因水平的研究深入，靶向治療已成為目前研究和臨床的熱點(diǎn)之一。近年來(lái)將表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）用于靶向治療NSCLC轉(zhuǎn)移，其中主要的替尼類(lèi)抗腫瘤藥物包括吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）。本研究對(duì)厄洛替尼和吉非替尼靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的效果進(jìn)行系統(tǒng)全面評(píng)估，以期為臨床提供有效科學(xué)依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2012年1月至2015年1月在上海市第二人民醫(yī)院進(jìn)行治療的100 例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中男43例，女57例，年齡34～80歲，平均年齡（62.4±3.2）歲。所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC［3］，處于ⅣB期或Ⅳ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診為肺癌；既往接受過(guò)1個(gè)或2個(gè)周期化療；患者預(yù)期生存時(shí)間≥6個(gè)月；重要器官功能正常；年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心肺基礎(chǔ)疾??；有慢性濕疹等皮膚??；同時(shí)接受其他藥物治療或在治療期間接受化療；孕婦或哺乳期婦女；患有嚴(yán)重不能控制的系統(tǒng)疾病。研究對(duì)象對(duì)本研究均知情并簽署知情同意書(shū)。將100例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為厄洛替尼組和吉非替尼組各50例，兩組患者年齡、性別等基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1　兩組患者的基線特征［n（%）］

1.2治療方法

吉非替尼組給予吉非替尼250 mg/d口服治療，厄洛替尼組給予厄洛替尼150 mg/d口服治療，服藥時(shí)間固定，可以空腹或與食物同食，無(wú)需因?yàn)槟挲g、體質(zhì)量、性別而調(diào)整藥物劑量。出現(xiàn)厄洛替尼的不良反應(yīng)導(dǎo)致服藥中斷的最長(zhǎng)允許范圍為21 d，出現(xiàn)厄洛替尼的不良反應(yīng)導(dǎo)致服藥中斷的最長(zhǎng)允許范圍為14 d。所有患者接受治療至疾病進(jìn)展、癥狀?lèi)夯虿涣挤磻?yīng)不可耐受。

1.3觀察指標(biāo)

參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？傆行剩≧R）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。所有不良反應(yīng)，如皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、皮膚干燥、瘙癢等，均依據(jù)美國(guó)NCI制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC）評(píng)價(jià)，每周進(jìn)行一次隨訪，隨訪時(shí)間為10周。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較

吉非替尼組和厄洛替尼組的疾病控制率分別為96.0%、92.0%，總有效率分別為76.0%、76.0%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2　兩組患者的治療效果［n（%）］

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者進(jìn)行治療后都會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，厄洛替尼組出現(xiàn)皮疹、惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率高于吉非替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而腹瀉和肝功能損害的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；吉非替尼組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于厄洛替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3　兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（%）］

3　討論

肺癌作為全球首位致死病因，每年大約有30%的患者死于此病，NSCLC占肺癌的65%～80%，其中有20%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［5］。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。放療是目前廣泛應(yīng)用于臨床的方法，但其對(duì)生存期的影響有限，肺部原發(fā)灶及顱外其他病灶因得不到有效治療而出現(xiàn)疾病進(jìn)展，因此尋找有效的治療藥物尤為重要。20世紀(jì)70年代，隨著發(fā)病率的升高，大多數(shù)NSCLC患者在確診時(shí)病情已處于ⅢB期或Ⅳ期［6］。研究人員意識(shí)到不同的組織學(xué)類(lèi)型可能對(duì)不同的化療方案作用不同，隨著社會(huì)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因?qū)е碌鞍淄蛔兛稍龠M(jìn)一步細(xì)化癌腫，通過(guò)靶向治療突變蛋白，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡使治療獲益。吉非替尼和厄洛替尼作為EGFR-TKI，具有肺細(xì)胞毒性和特異靶向性作用，通過(guò)阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。本研究通過(guò)治療NSCLC的效果和不良反應(yīng)等，探討吉非替尼和厄洛替尼靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床效果。

本文通過(guò)觀察對(duì)比本院收治的100例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)用吉非替尼和厄洛替尼靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移都具有臨床效果，可有效緩解患者病情癥狀，提高患者的生存率等。對(duì)兩組患者的一般資料分析，患者在性別、年齡、ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、EGFR突變情況、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、腦部放療方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。吉非替尼和厄洛替尼是一種廣泛應(yīng)用于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的小分子物質(zhì)，都是EGFR-TKI，可以有效阻斷EGFR信號(hào)傳遞，阻斷細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［7］。對(duì)兩組患者的DCR及RR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。吉非替尼和厄洛替尼均可延長(zhǎng)NSCLC患者的生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，且藥效對(duì)于亞裔患者療效顯著，均可通過(guò)血腦屏障治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，以提高患者的生活質(zhì)量［8-9］。吉非替尼和厄洛替尼均可作為治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床藥物，對(duì)治療患者腦內(nèi)外病灶均取得了良好效果，提高了患者的生活質(zhì)量。由兩組患者的不良反應(yīng)比較分析，患者進(jìn)行治療后都會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，厄洛替尼組皮疹、惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率高于吉非替尼組（P＜0.05）。雖然兩種藥物對(duì)治療肺癌腦轉(zhuǎn)移都有很好的效果，但出現(xiàn)的不良反應(yīng)也值得關(guān)注，吉非替尼和厄洛替尼的最大耐受劑量分別為1000 mg和150 mg，吉非替尼和厄洛替尼在臨床上的常規(guī)使用劑量分別為250 mg和150 mg，吉非替尼的最大耐受劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于250 mg［10-11］，而厄洛替尼的最大耐受劑量已達(dá)到最大，這可能是厄洛替尼導(dǎo)致不良反應(yīng)較大的原因，加之患者的依從性差，因此需要加強(qiáng)對(duì)該藥物治療的護(hù)理干預(yù)，使患者獲得更好的治療。口服靶向藥物，無(wú)論是吉非替尼還是厄洛替尼治療肺癌腦轉(zhuǎn)移都取得良好療效，且兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)臨床驗(yàn)證，吉非替尼的每日治療費(fèi)用低于厄洛替尼［12］。

本研究結(jié)果表明，吉非替尼和厄洛替尼對(duì)治療NSCLC具有一定的療效，但在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，吉非替尼具有顯著優(yōu)勢(shì)，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率低于厄洛替尼。由于本研究數(shù)據(jù)單一，樣本量受入組條件限制，樣本例數(shù)較少，可能存在一定的偏差，研究結(jié)果存在一定的局限性，在以后的研究中，應(yīng)要綜合考慮，權(quán)衡取舍，為臨床實(shí)踐決策提供更加全面、確切的證據(jù)。

［1］吳菲，林國(guó)楨，張晉昕.我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢(shì)［J］.中國(guó)腫瘤，2012，21（2）：81-85.

［2］Chen WQ，Zheng RS，Zhang SW，et al.Ananalysis of cancer incidence in China，2003-2007［J］.Zhongguo Zhong Liu，2012，21（3）：161-170.

［3］曲雁紅.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（7）：141.

［4］周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：48.

［5］江再茂，丁江華，左新年，等.厄洛替尼一線治療老年非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移7例療效觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2012，16（6）：824-825.

［6］宋霆婷，蓋慧榮，李偉，等.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察［J］.疑難病雜志，2015，8：778-781.

［7］張雅軍，李紅兵，李現(xiàn)東，等.吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期肺腺癌的臨床療效及安全性［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，11：899-901.

［8］郭剛，李恒，郭琦，等.吉非替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，6：505-507.

［9］謝錚錚，梁瑤，孫路路.厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌有效性和安全性的Meta分析［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（8）：25-27.

［10］王鋒，王琳，秦叔逵，等.吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（6）：515-520.

［11］汪海巖，張德芳.吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的對(duì)比研究［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（20）：3444-3446.

［12］宋雨光，趙艷杰，周蕾，等.厄洛替尼治療吉非替尼耐藥的晚期非小細(xì)胞肺腺癌的臨床觀察［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33（5）：581-585.

The efficacy of erlotinib and gefinitib in non-small cell lung cancer patients with brain metastaassiiss

JIN Ye#DAI Li-li CHEN Xiao-hong QIN Bin-bin FENG Jie SHEN Bin
Department of Respiratory Medicine，the Second People's Hospital of Shanghai，Shanghai 200011，China

Objectivective To observe and compare the efficacy of erlotinib and gefinitib in the treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC）with brain metastasis.Methodethod100 cases of NSCLC patients with brain metastasis were enrolled and randomized into gefitinib group（n=50）or erlotinib group（n=50）using random number table，with gefinitib given in the former and erlotinib administered in the latter，the clinical effect and adverse reactions of both groups were compared. Resultesult The disease control rate（DCR）was 96.0%vs 92.0%，and response rate（RR）was 76.0%vs 76.0%in gefitinib group and erlotinib group，respectively，with no significant difference observed（P＞0.05）；As for adverse reactions，higher incidences of rash，nausea and vomiting were observed in erlotinib group compared with gefitinib group（P＜0.05），while the incidences of diarrhea and liver dysfunction were similar in both groups（P＞0.05），and the overall adverse reactions were less in gefitinib group compared with erlotinib group（P＞0.05）.ConclusionusionErlotinib and gefinitib are comparable effective in the treatment of non-small cell lung cancer patients with brain metastasis，while less adverse reactions are induced by gefinitib compared with erlotinib treatment，making it more clinically practicable.

rdserlotinib；gefitinib；targeted therapy；non-small cell lung cancer；brain metastasis

RR773344.. 22

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.16

（corresponding author），郵箱：judybabyzc@126.com

2015-10-12）