初診多囊卵巢綜合征患者空腹血清Pentraxin3的水平變化及意義

張　雨，胡紅琳，王　巖，王長江

初診多囊卵巢綜合征患者空腹血清Pentraxin3的水平變化及意義

張雨，胡紅琳，王巖，王長江

目的 檢測初診多囊卵巢綜合征（PCOS）患者空腹血清Pentraxin3（PTX3）水平，探討其在PCOS發生發展中的可能作用。方法 選取78例PCOS患者（PCOS組）和67例健康體檢者（對照組），兩組按體質指數（BMI）分為體重正常（PCOS-NW，對照-NW）亞組和超重/肥胖（PCOS-OW/OB，對照-OW/OB）亞組。測量身高、體重、腰圍（WC）、臀圍。測定各組空腹血清PTX3水平、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（P2hBG）、空腹胰島素（FINS）；計算BMI、腰臀比（WHR）、穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。結果①PCOS組和對照組中OW/OB組PTX3水平均低于NW組（P＜0.05，P＜0.01）；②Pearson相關性分析顯示空腹血清PTX3水平與BMI、FBG、P2hBG、FINS、HOMA-IR呈負相關性（P＜0.05）；③多元回歸分析結果顯示影響PTX3水平的重要因素是FBG；④二分類Logistic回歸分析顯示PTX3是PCOS發生的保護因素。結論 PTX3可能參與了PCOS的發生，低水平的PTX3可能是PCOS發生發展中的危險因素。

多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗；Pentraxin3

網絡出版時間：2016-5-9 15：43：11 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160509.1543.056.html

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是青春期及育齡期女性常見的生殖內分泌紊亂性疾病之一，是引起育齡期女性不孕的主要原因，嚴重影響育齡期女性生理心理健康，隨著對PCOS的深入研究，越來越多的可能致病機制被認識，除已被廣泛熟知的中心環節包括高雄激素血癥、糖脂代謝紊亂外，越來越多的證據［1-2］表明PCOS患者體內存在著慢性低度炎癥狀態，白介素6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反應蛋白（C reactive protein，CRP）等炎癥因子已被證明參與了PCOS發生發展過程。近年來，Pentraxin 3（PTX3）作為一種新型炎癥因子，已有研究［3-4］表明在動脈硬化、胰島素抵抗（insulin Resistance，IR）中發揮重要作用，而PTX3與PCOS關系研究甚少，該研究旨在探討PCOS患者體內PTX3的水平變化情況及PTX3在PCOS發生發展中的可能作用。

1　材料與方法

1.1病例資料

1.1.1PCOS組 PCOS的診斷標準以2003年10月歐洲人類生殖學會和美國生殖醫學學會于荷蘭鹿特丹會議上修訂的PCOS診斷標準為依據，符合以下3項中的2項即可入選：①稀發排卵或無排卵；②臨床和（或）生化高雄激素血癥的表現；③卵巢多囊樣改變。選取2014年9月～2015年6月就診于安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科、生殖中心的初診PCOS患者78例（PCOS組），按照體重指數（body mass index，BMI）將PCOS患者分為2個亞組：分別為體重正常（BMI＜24 kg/m2，PCOS-NW亞組，n=38）亞組和超重/肥胖（BMI≥24 kg/m2，PCOS-OW/OB亞組，n=40）亞組。所有研究對象排除感染性疾病、庫欣綜合征、甲狀腺疾病、先天性腎上腺增生、高泌乳素血癥等疾病，研究對象納入研究前沒有服用影響性激素、血糖、胰島素和血脂代謝的藥物。

1.1.2對照組 選取健康的女體檢者及女研究生67例。納入標準為：月經周期正常，超聲檢查卵巢無多囊樣改變，基礎內分泌檢測結果正常。按照BMI將對照組分為2個亞組：體重正常亞組（BMI＜24 kg/m2，對照-NW亞組，n=39）和超重/肥胖亞組（BMI≥24 kg/m2，對照-OW/OB亞組，n=28）。納入研究前3個月所有研究對象沒有服用影響性激素、血糖、胰島素和血脂的藥物，均排除肝腎及心腦血管疾病、糖調節異常、感染性疾病、庫欣綜合征、甲狀腺疾病、先天性腎上腺增生、高泌乳素血癥等疾病。

1.2方法

1.2.1基本信息 對所有入選者詳細詢問病史，包括基本信息、婚育史、月經初潮時間、月經周期、月經不規律年數、體重變化、既往疾病史、家族史。

1.2.2體格檢查指標 所有入選者記錄身高、體重、腰圍（waist circumstance，WC）、臀圍、血壓，計算BMI：BMI=體重（kg）/身高2（m2）；腰臀比（waist-hip ratio，WHR）：WHR=腰圍（cm）/臀圍（cm）；身高：脫去鞋帽，光腳站立，腳后跟、臀部、肩和頭貼著墻壁，腳并緊，測量精確到0.5 cm；要求脫去外衣并脫鞋，避免衣物及佩戴物的干擾，站立于經校正的體重計測量，精確到0.1 kg；腰圍、臀圍：被檢者直立，兩腳分開30～40 cm，用1根沒有彈性、最小刻度為1 mm的軟尺放在右側腋中線胯骨上緣于第十二肋骨下緣連線的中點（通常是腰部的天然最窄部位），水平方向圍繞腹部1周，緊貼而不壓迫皮膚，在正常呼氣末測量腰圍，在臀部最大周徑處水平測量臀圍，均精確到1 mm。

1.2.3實驗室檢查 所有研究對象于月經第2～5天（月經稀發和閉經者時間不限）清晨空腹（禁食8 h以上）均行75 g葡萄糖耐量試驗，分別抽取0、30、60、120 min靜脈血，檢測各點血糖和胰島素；血標本離心后收集血清，于-80℃超低溫冰箱凍存備用。同時空腹抽血檢測以下指標：黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、睪酮（testosterone，T）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）；根據空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和空腹胰島素（fasting insulin，FINS）計算穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMAIR）：HOMA-IR=FINS（mU/L）×FBG（mmol/L）/ 22.5。

1.2.4血清PTX3水平測定 采用ELISA法（試劑盒購自武漢華美CUSABIO公司）測定血清PTX3水平。

1.3統計學處理 應用SPSS 16.0軟件進行分析。正態分布的數據以±s表示，4亞組間比較用單因素方差分析，PTX3與其他指標間的相關性判定用Pearson相關性分析及多元逐步回歸分析，PTX3與PCOS發生率的相關性分析采用Logistic回歸分析。

2　結果

2.1各亞組間一般資料和實驗室指標比較 PCOS-NW組LH、LH/FSH、T均顯著高于對照-NW組（P＜0.01），PCOS-OW/OB組LH、LH/FSH、FBG、HOMA-IR均高于對照-OW/OB組（P＜0.05，P＜0.01）。PCOS-NW組BMI、WC、WHR、TG、FBG、P2hBG、FINS、HOMA-IR均低于PCOS-OW/OB組（P＜0.01），HDL、LH高于PCOS-OW/OB組（P＜0.05），對照-NW組BMI、WC、WHR、TG、P2hBG、FINS、HOMA-IR均低于對照-OW/OB組（P＜0.05，P＜0.01），HDL水平高于對照-OW/OB組（P＜0.01）。4組間年齡、TC、LDL、FSH差異無統計學意義，見表1。

2.2各亞組間血清PTX3水平比較 PCOS-NW及PCOS-OW/OB組空腹血清PTX3水平均明顯低于對照組的對應組（P＜0.01）；PCOS組和對照組中NW組PTX3水平均高于OW/OB組（P＜0.05，P＜0.01），見表1。

2.3相關性分析 Pearson相關性分析顯示空腹血清PTX3水平與BMI呈負相關性（r=-0.234，P= 0.039）；與FBG呈負相關性（r=-0.414，P＜0.001）；與P2hBG呈負相關性（r=-0.232，P=0.041）；與FINS呈負相關性（r=-0.291，P=0.010）；與HOMAIR呈負相關性（r=-0.333，P=0.003）；PTX3與HDL呈正相關性（r=0.366，P=0.001）。

2.4多元逐步回歸分析 以血清PTX3為因變量，以年齡、BMI、WC、WHR、LH、FSH、T、FBG、P2hBG、FINS、HOMA-IR為自變量進行多元逐步回歸分析，結果顯示FBG是影響PTX3水平的重要因素。見表2。

2.5二分類Logistic回歸分析 以是否患有PCOS為因變量，以PTX3按中位數（298.59 ng/L）分為低水平組（低水平組賦值0）和高水平組（高水平組賦值1）作為自變量。通過二分類Logistic回歸分析后顯示，低PTX3水平的人群其PCOS的發生率與高PTX3水平比較，發生率升高。見表3。

3　討論

PCOS是導致育齡期女性不孕的主要疾病之一，IR成為PCOS的中心性環節。目前多項研究［1］已證實慢性低度炎癥是IR產生的重要原因。PTX3是一種新型炎癥因子，屬正五聚蛋白超家族成員［5］，是最早發現的長鏈正五聚蛋白，成熟態的分子量預測約為40 ku［6］，其肽鏈在N末端部分比SAP和CRP的要長，故稱之為長鏈PTX3。PTX3是一種典型的急性期蛋白，由骨髓源性樹突細胞、內皮細胞，平滑肌細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、單核巨噬細胞、樹突細胞、腎上皮細胞和肺泡上皮細胞等組織細胞在炎癥刺激下產生［7］。Varani et al［8］發現在小鼠模型中，PTX3基因缺陷小鼠在壽命上與正常小鼠無區別，但雌鼠會出現生育能力低下。PTX3缺陷小鼠模型［8］中，PTX3被證實具有保護卵母細胞和細胞外基質免受蛋白水解酶的破壞，而保證卵母細胞復合物被有效輸送至輸卵管中。卵母細胞復合物的不完整及排卵期卵母細胞附近的卵丘細胞功能不全是導致PTX3基因缺陷小鼠發生低生育能力的原因。以上研究證實PTX3與生殖有密切關系。

表1　4組間臨床和實驗室檢查數據比較（±s）

表1　4組間臨床和實驗室檢查數據比較（±s）

與PCOS-NW組比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與PCOS-OW/OB組比較：#P＜0.05，##P＜0.01；與對照-NW組比較：△△P＜0.01

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表2　回歸方程分析PTX3的影響因素

表3　二分類Logistic回歸分析血清PTX3與PCOS的關系

Karakas et al［4］發現代謝綜合征肥胖個體體內存在高水平的PTX3。研究［9］表明肥胖個體中PTX3水平較正常組降低，且與BMI呈負相關性。研究［10］表明，高強度的運動可顯著升高PTX3的水平。本研究通過直接測定PCOS組及對照組外周血清PTX3的水平，證實在PCOS患者中PTX3水平顯著下降，進一步分析顯示PCOS-NW組PTX3水平明顯高于PCOS-OW/OB亞組。線性回歸分析表明PTX3與BMI呈負相關性。這與以上研究結果一致。本試驗結果提示PTX3與PCOS患者肥胖有關。研究［11］及本實驗中均有大量BMI正常的PCOS患者，說明肥胖不是導致PCOS的單純性因素。本實驗中BMI正常的PCOS患者中PTX3水平也較正常降低，因此推測PTX3除與PCOS患者肥胖相關外，還可能通過其他途徑參與PCOS發生發展。

研究［12］顯示在校正年齡、BMI后PTX3的變化程度與FINS水平、HOMA-IR呈負相關性。本實驗結果顯示PCOS組血清FINS及HOMA-IR水平明顯高于對照組，與對照組比較，PCOS組PTX3水平明顯降低，且兩組差異有統計學意義，此結果與研究［7］結果一致。當然亦有不同的實驗結果，如研究［13］表明在PCOS患者體內PTX3的水平高于正常組，且與HOMA-IR水平呈正相關性。本實驗中線性回歸分析提示PCOS組患者血清PTX3與FINS、HOMA-IR呈負相關性，以上結果說明在PCOS患者中PTX3與高胰島素血癥及IR密切相關。PTX3在PCOS患者中水平的矛盾難以解釋，可能與各實驗對象年齡有關。動物實驗［8］證實PTX3可由TNF等炎癥因子刺激產生，并能加速炎癥反應。綜合已有研究推測分泌前炎癥因子（如TNF-α等）的巨噬細胞的聚集［14］以及改變胰島素信號轉導通路抑制胰島素作用細胞可能是PTX3作為炎癥因子介導IR的機制，但具體機制仍不明確。

本試驗結果顯示PCOS組血清T及LH/FSH比值明顯高于對照組，回歸分析顯示LH/FSH是影響PTX3水平的因素之一，同時有研究［6］表明，在卵丘中，PTX3可由FSH刺激產生，PCOS個體中高T、低FSH均可使PTX3水平降低，致使排卵期卵母細胞附近的卵丘細胞功能不全從而引起排卵障礙。同時，PTX3作為炎癥因子可加重炎癥反應，介導IR的產生，高胰島素血癥及IR又可通過各種途徑升高雄激素水平，如直接刺激卵巢卵泡膜細胞合成雄激素或抑制肝臟合成性激素結合球蛋白而間接增加T水平。升高的雄激素又可激活轉錄因子核因子-κB［15］，促進慢性炎癥產生。因此，炎癥反應與性激素紊亂相互交叉作用，促進PCOS的發生發展。

研究［3］表明在妊娠期糖尿病患者體內血清PTX3水平與FBG呈正相關性。本試驗結果顯示PCOS組血清FBG、P2hBG顯著高于對照組，PCOS組患者血清PTX3與FBG、P2hBG呈負相關性，進一步多元線性回歸分析顯示FBG是影響PTX3水平的重要因素，以上結果表明PCOS患者中PTX3水平的變化與PCOS患者血糖較對照組升高可能相關。低水平的PTX3因導致高胰島素血癥及胰島素敏感性下降，從而進一步導致IR和糖調節異常發生。

綜上所述，PTX3可能參與了PCOS發生發展中的多數環節，低PTX3水平可能是PCOS發生的危險因素，試驗仍需大樣本研究的證實。PTX3參與PCOS的具體機制仍有待于進一步研究。

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Changes and significance of fasting serum Pentraxin3 levels in patients with newly-diagnosed polycystic ovarian syndrome

Zhang Yu，Hu Honglin，Wang Yan，et al
（Dept of Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

Objective To evalute the variation of fasting serum Pentraxin3（PTX3）levels and its role in the development of patients with newly-diagnosed polycystic ovarian syndrome（PCOS）.Methods 78 patients and 67 healthy subjects were selected and each group was divided into normal weight subgroup（PCOS-NW，control-NW）and overweight/obese subgroup（PCOS-OW/OB，control-OW/OB）according to the body mass index（BMI）.Height，weight，waist circumstance（WC）and hip circumference were measured.Serum PTX3 level，total cholesterol（TC），triglyceride（TG），high-density lipoprotein（HDL），low-density lipoprotein（LDL），luteinizing hormone（LH），follicle stimulating hormone（FSH），testosterone（T），fasting blood glucose（FBG），postprandial 2 h blood glucose（P2hBG），fasting insulin（FINS）were also measured.BMI，waist-hip ratio（WHR）and homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）were calculated.Results ①Fasting serum PTX3 levels in PCOS-OW/OB and control-OW/OB were significantly lower than those in PCOS-NW and control-NW（P＜0.05，P＜0.01）；②Fasting serum PTX3 level was found correlated negatively with BMI，FBG，P2hBG，FINS and HOMA-IR（P＜0.05）；③Multiple stepwise regression analysis demonstrated that FBG was the influencing factor of serum PTX3 level；④Binary logistic regression analysis showed that PTX3 was the protective factor of PCOS.Conclusion The serum PTX3 level may play a very important role in the development of PCOS.Lower PTX3 level may be a risk factor in the development of PCOS.

polycystic ovary syndrome；insulin resistance；Pentraxin3

R 711.75

A

1000-1492（2016）06-0883-05

2016-01-18接收

中華醫學會臨床醫學科研專項資金項目（編號：13040420427）；安徽高校省級科學研究項目（編號：KJ2013Z126）

安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，合肥 230022作者簡介：張 雨，女，碩士研究生；王長江，男，主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail：chjw82@126.com；胡紅琳，女，副主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail：hhlin1994@sina.com