血清CTRP3水平與絕經期前女性冠心病的相關性

婁秀萍，梁　斌，馮　帥，邊云飛（山西醫科大學第二臨床醫學院心內科，心血管疾病診療與臨床藥理山西省重點實驗室，太原030001；通訊作者，E-mail:yunfeibian@sina.com）

血清CTRP3水平與絕經期前女性冠心病的相關性

婁秀萍，梁斌，馮帥，邊云飛*（山西醫科大學第二臨床醫學院心內科，心血管疾病診療與臨床藥理山西省重點實驗室，太原030001；*通訊作者，E-mail:yunfeibian@sina.com）

目的探討血清補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白3（CTRP3）表達水平與絕經期前女性冠心病的關系。方法選擇2014-10～2015-06擬診冠心病住院的經冠脈造影術（CAG）證實的冠心病組50例女性患者，另外50例經CAG檢查確認冠狀動脈完全正常設為對照組，這兩組患者按照是否絕經分別分為絕經前女性冠心病組（n=20）、絕經后女性冠心病對照組（n=30）、絕經前女性正常對照組（n=20）、絕經后女性正常對照組（n=30）。采用酶聯免疫法（ELISA）檢測血清中CTRP3、脂聯素（APN）水平，同時檢測血脂、同型半胱氨酸（Hcy）水平。結果①血清CTRP3水平（pg/ml）在絕經前女性冠心病組（26.45±24.32）高于絕經后女性冠心病對照組（7.05±5.61，P＜0.05）、絕經前女性正常對照組（6.92±4.37，P＜0.05）、絕經后女性正常對照組（8.09±6.85，P＜0.01）；②脂聯素水平（μg/ml）在絕經前女性冠心病組高于絕經前女性正常對照組（518.21 ±402.91Vs197.58±85.205，P＜0.05）；③同型半胱氨酸水平（mmol/L）在絕經前女性冠心病組高于絕經前女性正常對照組（12.61±2.86Vs9.35±0.95，P＜0.01）；④CTRP3與脂聯素呈正相關（r=0.731，P＜0.000 1），CTRP3與其他心血管因素如總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、血尿酸、同型半胱氨酸無相關性。結論CTRP3與絕經前女性冠心病有關聯。

絕經前女性；冠心病；CTRP3；脂聯素；同型半胱氨酸

動脈粥樣硬化（arteriosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，多種炎癥因子如TNF-α、瘦素、TGF-β、抵抗素、脂聯素、同型半胱氨酸等參與了冠狀動脈硬化的發生、發展過程。既往研究表明冠心病多見于老年男性和絕經后女性患者［1］。但近年來，由于環境、生活方式的改變，冠心病的發病越來越年輕化，尤其是女性患者。

近年來，人們發現一個高度保守的脂肪因子家族即補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRPs）。其中，CTRP3作為CTRPs家族中的重要成員，與脂聯素高度同源［2］，具有多種生物學功能。CTRP3通過阻止脂多糖（LPS）與TLR4結合［3］，通過減少IL-6和TNF-α的含量［4］，從而發揮抗炎作用。CTRP3具有抑制血管外膜的成纖維細胞增殖，從而改善病理性血管的重構作用［5］。Maeda等［6］研究發現CTRP3可以促進損傷血管壁的平滑肌增殖。新近馬新亮教授的研究小組［7］發現CTRP3是一個新的具有抗凋亡、促進血管新生和心臟保護作用的脂肪因子。以上這些研究結果均提示CTRP3與心血管疾病有密切關系。最新研究表明在高血壓患者［8］和冠心病患者［9］中CTRP3水平是下降的。但CTRP3與女性冠心病的關系如何，尤其是在絕經期前女性冠心病中的作用，目前國內外尚未見相關報道。本研究對血清CTRP3水平與女性絕經前冠心病相關性進行了初步分析。

1　對象與方法

1.1研究對象

選擇2014-10～2015-06在山西醫科大學第二臨床醫學院擬診冠心病住院的女性患者，經冠脈造影術明確診斷為冠心病的50例，同期住院的排除冠心病的女性患者50例。根據是否絕經及是否患冠心病分為絕經前女性冠心病組20例，平均年齡（47.90±3.88）歲；絕經后女性冠心病對照組30例，平均年齡（59.47±7.54）歲；絕經前女性冠脈造影正常對照組20例，平均年齡（51.70±4.81）歲；絕經后冠脈造影正常對照組30例，平均年齡（62.13 ±5.64）歲。

診斷標準:①冠心病由冠狀動脈造影術（coronary angiography，CAG）采用Judkins法，經股動脈或橈動脈方法，多體位投照，結果由2名以上經驗豐富的介入醫師進行判定，左冠狀動脈的左主干、前降支、回旋支和右冠狀動脈4支主要動脈中，左冠狀動脈至少投照4個體位，右冠狀動脈至少投照2個體位，造影發現冠狀動脈狹窄≥50%，診斷為冠心病，而冠脈造影證實冠脈完全正常的納入對照組。②高血壓病的診斷符合JNC8中國高血壓防治指南標準。③2型糖尿病診斷符合2007年中國2型糖尿病防治指南診斷標準。

排除標準:心力衰竭、嚴重肝腎疾病、腦卒中史、惡性腫瘤、1個月內有創傷或手術史、心臟瓣膜病、原發性心肌病和急慢性感染患者。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料記錄所有患者記錄年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、早發冠心病家族史情況（三代直系親屬中有早發冠心病史者，男性患者≤55歲，女性患者≤65歲）。

1.2.2生化指標的測定抽血前空腹12h以上取肘靜脈血5ml，送入檢驗科進行化驗，使用全自動生化分析儀檢測甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHOL）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、載脂蛋白A、空腹血糖、同型半胱氨酸（Hcy）、血尿酸（UA）。

1.2.3血清CTRP3與脂聯素的測定通過行冠脈造影時放置在橈動脈的鞘管采血，每次采血4ml，放入含EDTA抗凝的試管中，用離心機3 000r/min離心3min，留取上層血清，立即放入-80℃冰箱低溫保存。血清CTRP3的試劑盒與血清脂聯素試劑盒均購自易科拜得公司，采用ELISA法檢測CTRP3、脂聯素水平。

1.3統計學方法

用SPSS16.0分析，計量資料用均數±標準差描述，組間比較用t檢驗；計數資料用率描述，組間比較用卡方檢驗，當時用Fisher確切概率法，相關性用Pearson相關檢驗，以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1各組一般資料比較

絕經前女性冠心病組分別與絕經前女性正常對照組、絕經后女性冠心病組、絕經后女性正常對照組比較，其高血壓病史、舒張壓差異具有統計學意義（P＜0.05），而早發冠心病家族史、體質量指數、2型糖尿病、收縮壓在各組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2各組血生化、CTRP3及脂聯素等指標的比較

與絕經前女性正常對照組、絕經后女性冠心病對照組、絕經后女性正常對照組比較，絕經前女性冠心病組血清CTRP3、脂聯素水平升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；絕經前女性冠心病組與絕經前女性正常對照組比較血漿同型半胱氨酸水平顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.01），與絕經后女性冠心病對照組、絕經后女性正常對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；而血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A、血尿酸水平在各組間差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表1　各組患者一般資料比較Table1　Comparison of thegeneraldata between patientgroups and controlgroups

表2　各組患者血生化、CTRP3、脂聯素等指標的比較Table2　Comparison of total cholesterol，triglycerides，highdensity lipoprotein cholesterol，lowdensity lipoprotein cholesterol and b lood uric acid levels between fourgroups

2.3血清CTRP3水平、APN與其他心血管危險因素的相關性分析

對所有納入該研究的患者進行Pearson相關性分析，在校正年齡的因素后展現出CTRP3與脂聯素呈正相關（r=0.731，P＜0.0001），脂聯素與體質量指數呈負相關（r=-0.282，P=0.043，見表3），本研究中血清CTRP3、脂聯素與總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、密度脂蛋白、載脂蛋白A、空腹血糖、血尿酸、同型半胱氨酸、收縮壓、舒張壓無顯著相關（見表3）。

3　討論

隨著經濟的發展及人們生活水平的提高，女性冠心病的發病年齡越來越年輕化，絕經前女性發生冠心病的日益增多，研究其發病機制以更好地預防其發生已成為目前重要的任務之一。婦女健康研究表明［10］，高血壓是絕經前女性冠心病高發病風險的標志，本研究顯示，絕經前冠心病組與絕經后冠心病對照組、絕經前正常對照組及絕經后正常對照組比較，高血壓病史、舒張壓差異均具有統計學意義，與既往研究結果一致，提示高血壓是絕經前女性冠心病的重要危險因素。在本研究中，早發冠心病家族史、2型糖尿病、收縮壓與絕經前女性冠心病無相關性，與國內外相關報道略有出入［11-13］。女性冠心病患者家族史是否作為冠心病的危險因素，目前尚有爭議［14］。本研究中的2型糖尿病、高血壓患者均口服降糖藥或皮下注射胰島素、口服降壓藥，且空腹血糖、2h餐后血糖、血壓水平控制良好致使研究結果存在差異。

表3　在校正年齡因素后血清CTRP3、APN及心血管代謝危險因素的相關性分析Table3　Correlation of serum CTRP-3，adiponectin concentrations with other card iometabolicrisk factors after ad justed for age

脂聯素（adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的因子，具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用［15］。Parul等［16］研究發現，冠心病患者血清脂聯素水平明顯降低。Hotta等［17］研究發現女性冠心病患者血清脂聯素水平低于非冠心病患者，本研究中發現絕經后女性冠心病組APN水平低于絕經后女性正常對照組，與Parul等［16］的研究結果一致，提示低APN為冠心病的危險因素。但本次研究中發現，與絕經后女性冠心病對照組、絕經前女性正常對照組、絕經后女性正常對照組比較，血清APN水平在絕經前女性冠心病是顯著升高的，有可能是對應激或抵抗所作出的防御反應，亦可能與雌激素有關，但具體機制還不是很清楚。Patel等［18］研究發現，APN水平與體質量指數、WHR及甘油三脂升高密切有關，但本研究結果顯示脂聯素與體質量指數呈負相關，與血脂無明顯相關，由于本研究入選的病例為可疑冠心病，故可能與在院外口服一段時間的他汀類藥物有關。Kishida等［19］研究顯示無論是肥胖的男性或女性，脂聯素、高分子量脂聯素（HMW-脂聯素）與BMI、皮下脂肪面積無明顯相關，而與內臟脂肪面積顯著負相關。這說明低脂聯素血癥是肥胖患者脂肪組織功能紊亂的標志物。實驗證明，減輕體重可刺激脂聯素的分泌，升高血清脂聯素水平［20］。Vasunta等［21］分析了動態血壓與血漿脂聯素水平間的關系，發現血漿脂聯素濃度與收縮壓相關聯，并且是獨立于高血壓其他傳統危險因素（年齡、BMI、腰圍、吸煙等）之外的，而本研究中脂聯素與收縮壓無相關性（P＜0.05），這可能與患者應用降壓藥物相關。

近年來，一個新的與脂聯素同源異構的細胞因子，即補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白家族（CTRPs）被發現，目前至少擁有15位成員，其中CTRP3與脂聯素的結構與生物學功能最為相近，表達于皮下與內臟脂肪細胞，與炎癥和新陳代謝有密切關系［22］。最新研究表明，CTRP3是具有強力抗炎作用的脂肪因子，它可以抑制脂肪細胞和單核細胞由脂肪酸、脂多糖（LPS）、Toll樣受體（TLR）等促炎因子及通路誘導的炎癥反應。有趣的是，CTRP3直接促進脂聯素與瘦素的釋放，并調節脂肪細胞分泌APN［23］，在本研究中，血清CTRP3與脂聯素呈顯著正相關（P＜0.000 1）。Deng等［8］研究發現，CTRP3是影響血壓和胰島素抵抗的獨立因子，并且在高血壓病及肥胖的發病過程中起著重要作用，但機制需進一步探討，其在高血壓、肥胖患者血清CTRP3水平是下降的。有研究表明，CTRP3與空腹血糖、高敏C-反應蛋白呈負相關［9］。本研究結果顯示血清CTRP3水平與收縮壓、舒張壓、空腹血糖無相關性，可能與口服降糖藥或皮下注射胰島素、口服降壓藥而影響了結果有關。有臨床實驗分析人群中CTRP3與冠心病（CHD）之間的關系，其結果顯示，與非冠心病患者相比，CHD患者血清CTRP3的水平顯著降低［9］，本研究中結果顯示，與絕經后女性正常對照組比較，絕經后女性冠心病對照組CTRP3水平是降低的，提示CTRP3可用于對CAD的臨床風險評估；雖然CTRP3水平在冠心病患者中是下降的，但絕經期前女性冠心病的水平如何卻未見相關報道，本研究中結果顯示，與絕經后女性冠心病組、絕經后女性正常組、絕經前女性正常組比較，CTRP3水平在絕經前女性冠心病組顯著升高，具體機制有待進一步研究。本研究的局限性在于:①這是一個橫斷面研究，沒有因果關系的結論；②本次的研究對象為絕經前女性，雌激素對其具有保護作用，未對CTRP3與雌激素的關系及是否存在相互作用進行探討；③本次研究中未對絕經前女性冠心病CTRP3升高的相關機制進行研究，尚需進一步深入探討。

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Correlation between serum CTRP3 level and coronaryheartdisease in premenopausal female patients

LOU Xiuping，LIANG Bin，FENG Shuai，BIAN Yunfei*（Departmentof Cardiology，Second Clinicalmedical College，ShanxiMedical University，Key Laboratory of Cardiovasculardiseasediagnosis and Treatment and Clinical Pharmacology of Shanxi Province，Taiyuan 030001，China；*Corresponding author，E-mail:yunfeibian@sina.com）

Objective To investigate the correlation between the level of C1q/TNF-related protein 3（CTRP3）and coronaryheartdisease（CHD）in premenopausal women.Methods A total of50 female CHD patientsdiagnosed by coronary angiography（CAG）from Octerber 2014 to June 2015 were selected for the study，and another 50 controls of completely normal coronary artery confirmed by CAG exam ination.The subjectsweredivided into premenopausal female CHD（n=20），post-menopausal female CHD（n=30），premenopausal female with normal coronary artery（n=20），and post-menopausal female with normal coronary artery（n=30）.The levels of CTRP3 and adiponectin（APN）weredetermined by ELISA，and the serumlevels of cholesterol，andhcy in plasma weredetected by Biochemical analyzer.Results①The plasma level of CTRP3（pg/ml）in premenopausal CHD 26.45±24.32 washigher than thatof post-menopausal CHD（7.05±5.61，P＜0.05），premenopausal female with normal coronary artery（6.92±4.37，P＜0.05），and postmenopausal female with normal coronary artery（8.09±6.85，P＜0.01）.②The plasma level of APN（μg/ml）in premenopausal CHD washigher than that of premenopausal female with normal coronary artery（518.21±402.91Vs197.58±85.205，P＜0.05）.③The plasma level ofhcy（mmol/L）in premenopausal CHD was significantlyhigher than that of premenopausal female with normal coronary artery（12.61±2.86Vs 9.35±0.95，P＜0.01）.④Theresults showed that CTRP3 was positively correlated with adiponectin（r= 0.731，P＜0.000 1），and there was no significantrelationship between CTRP3 and other cardiovascular factors such astotal cholesterol，triglyceride，lowdensity lipoprotein，fasting blood-glucose，uric acid，andhcy.Conclusion CTRP3 is correlated with CHD in premenopausalwomen.

premenopausal women；coronaryheartdisease；CTRP3；adiponectin；hemocysteine

R541.4

A

1007-6611（2016）04-0306-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.04.002

國家自然科學基金資助項目（81170198）

婁秀萍，女，1988-10生，碩士，E-mail:1091373660@qq.com

2016-01-28