HIV陰性患者肺隱球菌病的臨床與CT影像分析

姚克林 胡紅杰★ 夏瑞明 胡吉波 徐甜甜

HIV陰性患者肺隱球菌病的臨床與CT影像分析

姚克林 胡紅杰★ 夏瑞明 胡吉波 徐甜甜

目的 分析HIV陰性患者肺隱球菌病（PC）的臨床與CT影像表現特點，以期提高肺隱球菌臨床診治水平。方法 回顧性分析1998年1月至2013年12月經病理證實的65例HIV陰性PC患者的臨床資料。結果 65例PC患者中，33例患者有臨床癥狀，主要表現為呼吸系統癥狀，出現胸痛9例。32例患者無癥狀，包括2例外傷后檢查發現。有基礎疾病27例，有無基礎疾病的兩組PC患者影像學分型比較差異無統計學意義（P＞0.05）。PC的伴隨征象復雜，主要出現空氣支氣管征16例，空洞/空泡12例，分葉征11例，暈征4例，其中同一病灶內出現空氣支氣管征和小局灶壞死區10例。有無基礎疾病的兩組PC患者影像學上出現主要征象的差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 PC的臨床癥狀不典型，中青年人群發病多見。CT影像表現復雜，常以結節和片狀浸潤影出現，病灶多為單肺葉分布，在肺下葉和外圍帶為主。多發混合型的多種形態病灶存在有一定特征性；單發結節型診斷困難。PC伴隨征象復雜，暈征對其診斷價值有限；同一病灶內空氣支氣管征和小局灶壞死區并存可能為PC一特殊征象。

肺隱球菌病 人類免疫缺陷病毒 計算機體層成像 影像 暈征 局灶壞死

肺隱球菌病（PC）是由新型隱球菌感染引起的一種少見的感染性疾病［ 1，2］。目前較少報道有關HIV陰性患者的原發性肺隱球菌病，臨床上幾乎所有患者初診時均誤診為肺腫瘤、肺結核、肺炎等疾病。作者回顧性分析本院經手術或穿刺病理證實的65例HIV陰性PC患者臨床資料，探討該病的臨床及CT影像學表現特征，以期提高PC臨床診治水平。

1　臨床資料

1.1一般資料 回顧性分析1998年1月至2013年12月本院經病理證實的65例HIV陰性的PC患者的臨床資料。診斷標準參照侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）［2］。所有患者均經病理學或病原學檢查確診。排除標準：艾滋病患者或HIV陽性者。

1.2方法 記錄每例PC患者的相關臨床資料和影像資料：包括（1）基本資料：性別、年齡、初步診斷、接觸史、基礎疾病及激素相關治療、用藥情況。（2）臨床資料：臨床癥狀、實驗室檢查（所有65例患者均行HIV測定）、治療經過及隨訪記錄。（3）胸部CT等影像學資料：CT影像的分析由兩位放射科醫師完成，觀察內容包括病灶的分布部位、大小、數量、形態、密度、邊緣、伴隨征象、與胸膜的關系、縱隔和肺門淋巴結腫大情況、胸腔積液情況。（4）確診方法：所有PC患者獲得病理學證實。

1.3統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件。正態分布資料以（±s）表示。分類變量資料以n（%）表示，用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1基本資料 （1）一般資料：本組65例中，男38例，女27例；年齡16～72歲，平均年齡（45.05±13.73）歲，男女比1.4：1。按發病年齡分成四組，其中≤20 歲2例、21～40歲22例、41～60歲28例、≥61歲3例，發病年齡主要集中在20～60歲的中青年最多，共50例。（2）基礎疾病：本組65例中，27例患者有基礎疾病，其中左側腎上腺皮質腺瘤1例，皮肌炎1例，慢性腎炎1例，類風濕骨關節炎1例（4例均有激素治療史），糖尿病史2例，高血壓病史5例，肺結核及腎結核病史1例，惡性腫瘤病史7例，甲狀腺功能亢進病史1例，痛風病史1例，鼻息肉副鼻竇炎3例，慢性肺部阻塞性肺疾病1例，乙型肝炎病史2例。其余38例患者無明確的基礎疾病，也未接受長期廣譜抗生素、免疫抑制劑或激素治療。（3）接觸史：本資料僅有1例患者有養鳥史，其它患者無明確鳥糞、土壤、發霉物品等相關接觸史。

2.2臨床表現 （1）臨床癥狀：本組65例中33例患者有臨床癥狀，主要表現為呼吸道癥狀，包括咳嗽、咳痰14例，干咳5例，發熱2例，痰中帶血或咯血3例。其它較多出現的是胸痛9例，其中伴乏力4例，關節痛2例，鼻塞鼻涕2例，顏面紅斑、進行性肥胖、貧血、上腹部痛伴納差各1例；其余32例患者無明顯癥狀，體檢發現肺部異常陰影，其中包括2例外傷后意外發現。（2）實驗室檢查：本組65例患者術前免疫檢測HIV均為陰性；實驗室檢查：白細胞計數、中性粒細胞比例升高4例，單獨中性粒細胞比例升高2例，嗜酸粒細胞升高2例，其余57例血常規檢查無明顯異常。

2.3影像表現 （1）病灶分布：本組51例為單肺葉發病，其中病灶發生在右肺上葉9例，右肺中葉4例，右肺下葉16例；左肺上葉7例，左肺下葉15例；14例為多肺葉發病，其中9例累及兩肺。65例中59例病灶位于肺外帶為主，其中10例廣基底緊貼胸膜；3例病灶緊貼葉間胸膜，1例病灶位于右肺中葉近前縱隔，1例病灶位于右肺門部。（2）影像分型：單發結節型24例（見圖1）；多發混雜型25例（見圖2）；片狀浸潤型16例（見圖3）。（3）伴隨征象：病灶伴隨征象復雜，與腫瘤、炎癥、結核有相似，其中病灶出現空洞/空泡12例，其中1例PC以單獨厚壁空洞病灶出現（見圖4），空氣支氣管征16例，分葉征11例，其中同一病灶內出現空氣支氣管征和小局灶壞死區10例（見圖5），毛刺5例，暈征4例，病灶內含鈣化2例，伴有肺門淋巴結腫大3例，同側出現胸腔積液（簡稱胸水）1例。有無基礎疾病的PC患者影像學分型比較差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。有無基礎疾病PC患者胸部影像學主要征象比較差異有統計學意義，（P＜0.05）。（見表2）。

圖1　CT示右肺下葉背段單發小結節影，大小2.1cm×1.6cm，有分葉

圖2　CT示右肺中葉小結節、左肺下葉背段一團塊影，其中左肺下葉背段團塊內不規則空洞形成

圖3　CT掃描左肺下葉背段片狀肺實變影，其內見空氣支氣管征及局灶壞死區影

圖4　CT示右肺下葉背段單發厚壁小空洞

圖5　CT示右肺病灶進展，內同時見空氣支氣管征和局灶壞死區

表1　有無基礎疾病的PC患者在影像學上分型比較［n（%）］

表2　有無基礎疾病的兩組PC患者影像上出現主要征象比較［n（%）］

2.4病理表現 65例患者病理檢查證實為肺隱球菌病。46例CT導引下穿刺活檢者，43例獲得病理檢查確診，3例呈假陰性，后經手術病理證實。組織病理學檢查表現為肉芽腫性病變58例，HE染色見肉芽腫性病變，主要為單核組織細胞、多核巨細胞、類上皮細胞、泡沫細胞、淋巴細胞、漿細胞，均可在病變組織中檢測到隱球菌病原體，多核巨細胞或泡沫樣組織細胞內見透亮球形隱球菌孢子。其中7例CT導引穿刺活檢病理結果未描述肉芽腫改變。本組61例患者PAS染色（過碘酸雪夫染色）和PASM染色（過碘酸六胺銀染色）呈陽性。

3　討論

肺隱球菌病為一種少見的肺部真菌感染疾病。一方面隨著大量廣譜抗生素、免疫抑制劑、糖皮質激素和化療藥物的應用和惡性腫瘤、AIDS、器官移植患者增多；另一方面臨床對PC診治水平的提高，文獻報道我國PC發病率呈上升趨勢，尤其在免疫功能健全或基礎疾病較輕的人群中［3］。由于PC臨床表現無特征性，常以呼吸道癥狀就診，甚至部分患者無明顯癥狀；胸部影像表現多樣，也無明顯特征；痰和血培養的隱球菌檢出率極低，臨床誤診率極高［4］。

肺隱球菌病的影像學表現復雜尚缺乏特征性。本組資料的PC病灶分布以單肺葉多見。病灶分布右肺多于左肺，下肺多于上肺，且以肺外帶多見，與文獻報道基本一致［5，6］。三種類型的PC影像學特征分析：（1）單發結節型：結節直徑1～3cm，邊緣光滑或毛糙，可有分葉、毛刺，少數病灶周圍出現“暈征”，其中結節內可見篩孔樣的低密度陰影，類似空洞/空泡改變。該型影像無特定，診斷較困難；Murayama等［7］報道13例免疫功能正常者的肺隱球菌病，其HRCT表現與肺結核和肺癌較相似。本資料7例有惡性腫瘤史，均誤診腫瘤復發或轉移；1例以單純厚壁空洞病灶出現的PC，診斷也較困難，患者在CT引導下病灶周圍區域甲基藍定位染色標記后胸腔鏡手術確診。（2）多發混雜型：此種類型有一定特征性，單發或多發結節、腫塊、斑片狀實變影兩者或三者多形態病灶同時存在，結節常＜2cm，實變影內可見空氣支氣管征，結節或腫塊病灶內形成空洞/空泡，周圍偶可見“暈征”。多發性結節或斑片狀影，容易誤診為轉移性腫瘤或肺結核，但轉移性腫瘤較少出現斑片影，其結節也少有空洞；結合實驗室檢查血清腫瘤標志物指標是否異常，尤其是多指標聯合檢測對肺癌的診斷有較高的特異性［8］。（3）片狀浸潤型：表現為片狀實變陰影，基底常緊貼胸膜，其內見空氣支氣管征并有部分病例伴有不規則的小局灶壞死區陰影。該型表現常誤診為普通細菌性肺炎。但肺炎的實變影中出現空氣支氣管征，少見合并不規則小局灶壞死區，且肺炎臨床癥狀明顯，血象改變、抗炎治療有效等，也有助于兩者鑒別。

本組10例患者的同一病灶內出現空氣支氣管征和小局灶壞死區并存的現象，出現率15.4%，這一征象可能是PC的特征表現。PC為感染性疾病，出現空氣支氣管征的病理基礎可能和大葉性肺炎類似，是在病原體周圍發生炎癥反應，表現為肺泡實變，肺支架結構完整；因此PC出現空氣支氣管征時含氣支氣管走行自然、管壁光滑，這和發生在肺癌、淋巴瘤、結節病時有所不同。PC出現小局灶壞死區的病理基礎可能是PC在肺內形成肉芽腫，內有小干酪樣壞死，在影像上呈現小低密度灶，部分成小空洞樣。另一方面，胸膜凹陷、病灶內鈣化、同側胸水、淋巴結腫大等伴隨征象，較腫瘤、炎癥、結核出現較少。

病理診斷仍是肺隱球菌病確診的主要手段，考慮到肺隱球菌病是良性病變過程，應尋求非開胸肺活檢的診斷方法。不必要的手術和手術應激反應可能會導致PC擴散感染［9］。賴國祥等［4］曾報道一組36例PC患者病灶手術后，有7例出現隱球菌腦膜炎，2例死亡。本組PC患者采取手術確診比例相對較少，且術后有聯合抗真菌藥物治療，除外1例出現肺內病灶復發，其余患者均未出現隱球菌腦膜炎和隱球菌致死病例。PC患者痰液培養檢查隱球菌陽性率極低，本組65例無一例成功檢出；因PC病灶多分布在外帶，纖維支氣管鏡下活檢也受局限，檢出率不高。有文獻報道乳膠凝集試驗（LA）檢測隱球菌莢膜多糖抗原，是診斷隱球菌感染的一種無創、有效的實驗方法［6］，可做為PC早期的診斷排查方法。LA試驗陽性患者應結合臨床、影像表現，并進一步穿刺活檢，或抗真菌藥物治療復查。本組資料中46例患者行CT導引經皮肺穿刺，其中43例確診，穿刺活檢未能明確診斷的3例病灶，可能與病灶較小，未準確取得足量組織有關。

臨床和影像學的綜合考慮在PC的診斷中尤其重要。本資料顯示，臨床表現和影像學表現均缺乏特異性，但臨床和影像學的不相符則提示有肺隱球菌病的可能，特別是臨床上遇有年輕患者不能解釋的肺部病變，或當抗炎、抗結核治療無效，又不支持腫瘤診斷時，應警惕PC的可能；當患者有基礎疾病，免疫功能受損不全，出現上述情況時更應考慮到PC可能［10］。

1 Levitz SM.The ecology of cryptococcus neoformans and the epidemiology of cryptoccosis.Rev Infect Dis，1991，13（6）：1163～1169.

2 中華內科雜志編輯委員會.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）.中華內科雜志，2006，45（8）：697～700.

3 沈策，顧杰，武秀華，等.原發性新生隱球菌肺炎的診斷和治療隨訪研究.上海醫學，2005，28：952～954.

4 賴國祥，張玉華，林慶安，等.國內22年肺隱球菌病回顧性分析.中國實用內科雜志，2005，25（2）：176～178.

5 王穎，柳學國，張秀蘭.肺隱球菌病的影像學表現（附32例分析）.放射學實踐，2003，18（8）：579～581.

6 趙宇，蔡紹曦，汪金林，等.9O例人類免疫缺陷病毒陰性宿主原發性肺隱球菌病的診斷分析.中國呼吸與危重監護雜志，2012，l1（6）：541～544.

7 Murayama S，Sakai S，Soeda H，et al.Pulmonary cryptococcosis in immunocompetent patients：HRCT characteristics.Clin Imaging， 2004，28：l91～195.

8 馮香梅，王國慶，陳瑛，等.血清腫瘤標志物在肺癌診斷中的應用價值.中國腫瘤臨床，2010，37（6）：331～334.

9 Zhou HX，Ning GZ，Feng SQ，et al.Cryptococcosis of lumbar vertebra in a patient with rheumatoid arthritis and scleroderma：case report and literature review.BMC Infectious Diseases，2013，13：128.

10 姚克林，胡紅杰.肺隱球菌病的影像表現.實用放射學雜志，2015，35（3）：146～149.

Objective To analyze the clinical and CT imaging performance characteristics of HIV negative patients of Pulmonary Cryptococcosis. Methods We retrospectively reviewed the clinical date of 65 patients with HIV-negative PC who were diagnosed by pathology from January 1998 to December 2013 from Sir run run shaw hospital affiliated to Zhejiang university.Results A total of 65 patients with HIV-negative PC have been enrolled in the study. 33 patients with clinical symptoms，main show was respiratory symptoms，other 9 cases of chest pain，the rest symptoms no characteristic.32 cases of patients with asymptomatic at the time of diagnosis，including 2 cases was accidentally found after trauma.27 cases with underlying diseases，Presence of underlying conditions of two groups of patients with PC type image credits comparison difference has no statistical significance （P＞0.05）.Images of PC showed diversity，Which can be divided into three types，including single nodule type and multiple mixed type and patchy consolidation type. With signs of PC were complex，air bronchogram appeared in 16 cases （24.62%），cavitas/vacuoles sign in 12 cases （18.46%），lobulation sign in 11 cases （16.92%），halo sign in 4 cases （6.15%），air bronchograms and focal necrosis area in 10 cases （15.38%） which occured within the same lesion. Presence of underlying conditions of two groups of patients with PC，the main signs of the difference was statistical significance （P＜0.05）.Diagnosis way of PC，to lesion biopsy by CT-guided （43 cases） and surgical resection （21 cases），pathological diagnosis was given priority to. 58 cases （89.23%） in pathological organization found focal granulomatous lesions. Conclusion Pulmonary cryptococcosis clinical symptoms were not typical，occasionally occurred in HIV-negative，young and middle-aged patients with asymptomatic. CT manifestation of PC was diversiform，often appears in nodules and flake infiltrates shadows，Lesions often distribution of lung lower lobe and periphery，and often alone lung lobe be involvement.It has certain characteristic polymorphous lesions exists in multiple mixed type. single nodule type diagnosis difficult.Accompanying signs of PC were complex，halo sign of PC in the diagnosis of limited value，air bronchogram and focal necrosis area appeared in the same lesion may be a special sign of PC.

Pulmonary cryptococcosis HIV Computed tomography Imaging Halo sign Focal necrosis area

312000 紹興文理學院附屬醫院放射科（姚克林 夏瑞明）

310016 浙江大學附屬邵逸夫醫院放射科（胡紅杰 胡吉波 徐甜甜）