三維超聲心動(dòng)圖應(yīng)變參數(shù)在早期檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的價(jià)值

潘高云 徐立新 尤利益 陳玲

三維超聲心動(dòng)圖應(yīng)變參數(shù)在早期檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的價(jià)值

潘高云 徐立新 尤利益 陳玲

目的 探討三維超聲心動(dòng)圖應(yīng)變參數(shù)早期檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的價(jià)值。方法 應(yīng)用三維超聲心動(dòng)圖斑點(diǎn)追蹤技術(shù)對(duì)30例接受蒽環(huán)類藥物化療的患者分別在化療前基礎(chǔ)狀態(tài)、3個(gè)化療周期完成時(shí)和6個(gè)化療周期完成時(shí)進(jìn)行左室整體收縮功能的評(píng)估。分別測(cè)量左室整體長(zhǎng)軸應(yīng)變（3DGLS）、圓周應(yīng)變（3DGCS）、徑向應(yīng)變（3DGRS）、面積應(yīng)變（3DGAS），將3個(gè)周期完成時(shí)和6個(gè)周期完成時(shí)數(shù)據(jù)與基礎(chǔ)狀態(tài)進(jìn)行比較。結(jié)果 3DGAS、3DGLS在3個(gè)周期和6個(gè)周期完成時(shí)較基礎(chǔ)狀態(tài)減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3DGCS、3DGRS在6個(gè)周期完成時(shí)較基礎(chǔ)狀態(tài)減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3DGCS、3DGRS在3個(gè)周期完成時(shí)較基礎(chǔ)狀態(tài)有所減低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 三維斑點(diǎn)追蹤應(yīng)變是早期評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的敏感的無創(chuàng)方法，有助于篩選需要密切監(jiān)測(cè)的患者，以便早期保護(hù)心臟治療或減低化療藥物劑量，以免引起不可逆的心臟功能障礙。

應(yīng)變 斑點(diǎn)追蹤 三維超聲心動(dòng)圖 左室收縮功能 心臟毒性

蒽環(huán)類化療藥物具有廣譜抗癌作用，但其心臟毒性和劑量累積性不容忽視［1］。用藥早期多為亞臨床心臟毒性，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）多在正常范圍，常規(guī)超聲心動(dòng)圖難以檢出［2］。組織多普勒成像和二維斑點(diǎn)追蹤成像（2D-STI）可定量評(píng)價(jià)左室各節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)［3，4］，二維整體長(zhǎng)軸應(yīng)變（2DGLS）顯示出較好的重復(fù)性和準(zhǔn)確性，但是圓周應(yīng)變（2DGCS）、徑向應(yīng)變（2DGRS）缺乏可靠性，測(cè)量的變異率分別＞10%和15%，限制其在評(píng)估左室收縮功能中的應(yīng)用［5］。新近發(fā)展的三維斑點(diǎn)追蹤應(yīng)變成像（3D-STI）技術(shù)，能夠?qū)崟r(shí)采集整個(gè)左室壁的各節(jié)段運(yùn)動(dòng)的容積數(shù)據(jù)，避免追蹤斑點(diǎn)的丟失。本文旨在探討三維超聲心動(dòng)圖應(yīng)變參數(shù)早期檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的價(jià)值。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇 2014 年6 月至2015年 6月本院就診的化療患者30例（化療組）。其中男13例，女17歲；平均年齡（51.3±10.2）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均采用蒽環(huán)類藥物為主的化療方案，同期未放射治療或使用其他化療藥。（2）心電圖未見明顯異常。（3）排除高血壓、糖尿病等患者。（4）肝腎功能相關(guān)生化指標(biāo)未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：聲像圖質(zhì)量不佳（定義為二維超聲心動(dòng)圖顯示≥3個(gè)左室壁節(jié)段顯示不理想）、中至重度瓣膜性心臟病、臨床病情不穩(wěn)定者、嚴(yán)重困難以致于不能屏氣及心律失常患者。同期選擇健康志愿者20例為對(duì)照組。其中男8例，女12歲；平均年齡（50.1±12.3）。兩組在年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2儀器 GE vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀，配備M5S-D 和4V-D探頭，4D AUTO LVQ分析軟件，探頭頻率2.0～4.0MHz。

1.3方法 所有患者分別在化療前基礎(chǔ)狀態(tài)、化療3個(gè)周期完成前1 d和6個(gè)周期完成前l(fā) d行常規(guī)超聲心動(dòng)圖和3D-STI檢查。二維超聲心動(dòng)圖（2DE）檢查：患者取平臥位或左側(cè)臥位，先用常規(guī)胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面，同步聯(lián)接心電圖，應(yīng)用M型超聲測(cè)量房室大小，室壁厚度，用雙平面Simpson法測(cè)量LVEF，脈沖多普勒測(cè)量二尖瓣口頻譜多普勒E峰、A峰。三維超聲心動(dòng)圖（3DE）圖像的采集：應(yīng)用4V-D探頭，穩(wěn)定在左室心尖部，囑患者呼氣末屏住呼吸6～8s，采用6個(gè)心動(dòng)周期進(jìn)行整合，調(diào)節(jié)平均幀頻≥30幀/s，以確保獲得理想的時(shí)間、空間分辨率。注意切面圖像應(yīng)包括整個(gè)左室心腔及心肌，包括心外膜。

1.43DE數(shù)據(jù)分析 （1）調(diào)取三維容積圖像，在隨機(jī)測(cè)量菜單中進(jìn)入4D AUTO LVQ維。（2）進(jìn)行心尖四腔心、二腔心、三腔心進(jìn)行水平調(diào)整，使心尖和二尖瓣環(huán)中點(diǎn)位于圖像的中軸。（3）測(cè)量舒張末容積，在舒張末期分別在二尖瓣環(huán)中點(diǎn)和左室心尖部各放置一個(gè)點(diǎn)，軟件可以自動(dòng)勾畫心內(nèi)膜面，乳頭應(yīng)被包括在左心室腔內(nèi)。如有必要，可以手動(dòng)移動(dòng)勾畫線，使其更靠近左室心內(nèi)膜面。（4）在收縮末期，重復(fù)舒張末期的操作后獲得左室容積、3DE LVEF等參數(shù)。（5）對(duì)心外膜進(jìn)行半自動(dòng)的勾畫，以獲得應(yīng)變分析的感興趣區(qū)。（6）軟件自動(dòng)處理，獲得三維整體長(zhǎng)軸應(yīng)變（3DGLS），三維整體圓周應(yīng)變（3DGCS），三維整體徑向應(yīng)變（3DGRS），三維整體面積應(yīng)變（3DGAS）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)或單因素方差分析。隨機(jī)抽取20名受試者采用Bland -Altman 法分析三維應(yīng)變?cè)谟^察者內(nèi)和觀察者間的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1超聲心動(dòng)圖各參數(shù)比較 化療組LVEDD、EDV、ESV、LVEF、E峰、A峰與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3DGAS、3DGLS在3個(gè)周期和6個(gè)周期完成時(shí)較基礎(chǔ)狀態(tài)及對(duì)照組減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3DGCS、3DGRS在6個(gè)周期完成時(shí)較基礎(chǔ)狀態(tài)及對(duì)照組減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3DGCS、3DGRS在3個(gè)周期完成時(shí)較基礎(chǔ)狀態(tài)及對(duì)照組有所減低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　超聲心動(dòng)圖各參數(shù)比較

2.2Bland-Altman一致性檢驗(yàn)結(jié)果 Bland-Altman分析顯示3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS觀察者內(nèi)平均差值0.3%，-0.4%，0.0%，0.8%，95%可信區(qū)間分別為（-5.5%，6.2%），（-5.2%，4.4%），（-3.4%，3.5%），（-3.4%，5.0%）（見圖1）。觀察者間平均差值分別0.3%，-0.3%，0.2%，1.0%，95%可信區(qū)間分別為（-5.5%，6.2%），（-5.4%，4.7%），（-3.7%，4.0%），（-4.1%，6.1%）（見圖2）。

圖1　3D應(yīng)變觀察者內(nèi)一致性的Bland-Altman分析。

圖2　3D應(yīng)變觀察者間一致性的Bland-Altman分析

3　討論

蒽環(huán)類化療藥物具有廣譜抗癌作用，在改善非霍奇金淋巴瘤患者生活質(zhì)量和延緩病情進(jìn)展等方面發(fā)揮重要作用，但其心臟毒性和劑量累積性不容忽視。根據(jù)其發(fā)作時(shí)間、病情進(jìn)展速度不同分為急性、慢性和遲發(fā)性3種類型［6］。蒽環(huán)類化療后第一年內(nèi)心衰的發(fā)病率為1.6%～2.1%［7］。蒽環(huán)類藥物心臟毒性機(jī)制尚不明確，可能為細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多引起，心肌細(xì)胞的壞死、凋亡和線粒體的功能障礙。也有些研究指出，心肌細(xì)胞的自我吞噬在阿霉素介導(dǎo)的心臟毒性中起關(guān)鍵作用。此種心臟毒性具有劑量依賴性，一些前瞻性研究顯示，當(dāng)患者接受阿霉素治療的累積劑量達(dá)到300mg/m2、450mg/m2、550mg/m2時(shí)，分別有16%、38%、65%的患者檢測(cè)到LVEF下降［8］。因此，建議阿霉素最大的累積劑量應(yīng)為400～550mg/m2［1］。與其他常見的心肌病比較，蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心肌病預(yù)后更差，2年病死率達(dá)60%，且傳統(tǒng)治療效果不佳［9］。因此，早期診斷與治療蒽環(huán)類心肌損傷以逆轉(zhuǎn)左室功能障礙顯得非常重要。

LVEF是評(píng)價(jià)化療藥物心臟毒性的傳統(tǒng)方法，但化療藥物的早期心臟毒性為亞臨床表現(xiàn)，且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）多在正常范圍，常規(guī)超聲心動(dòng)圖難以檢出。LVEF的下降代表心肌功能儲(chǔ)備的耗竭，為晚期的收縮功能受損［10］。本資料顯示化療組在完成3個(gè)和6個(gè)化療周期時(shí)的LVEF與基礎(chǔ)狀態(tài)比較無顯著性差異（P＞0.05），證實(shí)LVEF不能早期檢測(cè)化療藥物的心肌受損。二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)心肌應(yīng)變成像能識(shí)別化療藥物導(dǎo)致的左室功能障礙。文獻(xiàn)報(bào)道［5］，2DGLS、2DGRS、2DGCS的下降可能對(duì)檢測(cè)化療藥物的亞臨床心肌損傷會(huì)有幫助。Sawaya等認(rèn)為［11］，2D應(yīng)變較LVEF具有優(yōu)勢(shì)的原因在于，化療藥物導(dǎo)致的心肌毒性作用存在節(jié)段的不均衡性，局部節(jié)段收縮功能的損傷可被其他節(jié)段所代償，所以化療早期LVEF儲(chǔ)備正常，而受損2D應(yīng)變卻無法由其他節(jié)段來代償，另外2D應(yīng)變重復(fù)性好，尤其是長(zhǎng)軸應(yīng)變。Reant報(bào)道［12］，雖然2DGLS在以往的研究中顯示出很好的重復(fù)性和準(zhǔn)確性，但是2DGRS、2DGCS缺乏可靠性，限制其在評(píng)估左室收縮功能中的應(yīng)用。心臟的運(yùn)動(dòng)是包括三維旋轉(zhuǎn)、收縮和縮短在內(nèi)的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)，2D-STI僅在一個(gè)平面內(nèi)進(jìn)行斑點(diǎn)追蹤，存在追蹤的斑點(diǎn)“飛出平面現(xiàn)象”。而3D-STI超聲心動(dòng)圖能夠?qū)崟r(shí)采集整個(gè)左室壁的各節(jié)段運(yùn)動(dòng)的容積數(shù)據(jù)，避免追蹤斑點(diǎn)的丟失，改善左室局部和整體應(yīng)變測(cè)量的準(zhǔn)確性。有報(bào)道認(rèn)為［8］，3DGCS和3DGRS的重復(fù)性高于2DGRS、2DGCS；另外，2DE比較，3DE可使分析時(shí)間減少25%。

本資料顯示，3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS在化療的早期，LVEF未下降之前已經(jīng)改變，尤其是3DGAS、3DGLS，由此可見，三維應(yīng)變是檢測(cè)蒽環(huán)類藥物亞臨床心肌受損的敏感的工具。3DGAS在不同化療周期時(shí)點(diǎn)均較基礎(chǔ)狀態(tài)顯著減低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3DGAS為心內(nèi)膜面室壁面積在收縮期的改變量同舒張末室壁面積之比，與3DGLS、3DGCS有關(guān)，為三維應(yīng)變獨(dú)有的一個(gè)參數(shù)，與3DGLS、3DGCS、3DGRS比較，其與LVEF相關(guān)性最好。研究認(rèn)為［13］，3DGAS可為量化整體性和局部性心肌功能提供更為準(zhǔn)確的參數(shù)，且其重復(fù)性好，提示3DGAS可能會(huì)為臨床觀察蒽環(huán)類化療藥的心臟毒性提供有效的信息。本研究的局限性：（1）3DE在心律失常患者中的應(yīng)用受到限制。（2）3DE對(duì)采集圖像聲窗質(zhì)量有著明顯的依賴，心內(nèi)膜面顯示不清患者的重復(fù)性和準(zhǔn)確性明顯降低。（3）受目前技術(shù)所限，容積幀頻較低，時(shí)間分辨率尚有待提高，需要多心動(dòng)周期采集，但有時(shí)會(huì)產(chǎn)生偽像。（4）本研究樣本量較小，且未對(duì)化療導(dǎo)致的三維應(yīng)變改變的遠(yuǎn)期影響進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

綜上所述，三維斑點(diǎn)追蹤應(yīng)變參數(shù)是早期檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心肌損傷的敏感的無創(chuàng)方法，3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS在LVEF等常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)之前已經(jīng)改變，尤其是3DGAS、3DGLS，有助于篩選需要密切監(jiān)測(cè)的患者，以便早期保護(hù)心臟治療或減低化療藥物劑量，避免不可逆的心臟功能障礙。

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Objective To explore the value of three-dimensional echocardiographic strain parameters in the early detection of anthracyclineinduced cardiotoxicity. Methods A population of 30 subjects receiving anthracycline chemotherapy were investigated for left ventricular global systolic function using three-dimensional echocardiographic speckle-tracking strains at baseline，3 periods and 6 periods after the chemotherapy. Threedimensional global longitudinal strain（3DGLS），circumferential（3DGCS），radial（3DGRS），and area strains（3DGAS） were measured. 3D strain parameters at the time of 3 periods and 6 periods after chemotherapy were compared with those at baseline. Results 3DGAS，3DGLS deteriorated at the time of 3 periods and 6 periods after chemotherapy compared with those at baseline（P＜0.05）. 3DGCS，3DGRS deteriorated at the time of 6 periods after chemotherapy compared with those at baseline（P＜0.05）. Though 3DGCS，3DGRS decreased at the time of 3 periods after chemotherapy，there was no statistical difference compared with those at baseline（P＞0.05）. Conclusion Three-dimensional speckle-tracking strain appears to be a useful non-invasive method for the early detection of anthracycline-induced myocardial damage. It may help target patients who could benefit from closer cardiac monitoring，earlier initiation of cardioprotective medical therapy，or fewer anticancer drugs，in order to prevent the progression to an irreversible stage of cardiac dysfunction.

Strain Speckle-tracking Three-dimensional echocardiography Left ventricular systolic function Cardiotoxicity

325000 浙江省溫州市人民醫(yī)院