肌酐實驗室分析變異對估算腎小球濾過率及慢性腎臟病分期的影響

史德寶，呂禮應

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◇臨床醫(yī)學研究◇

肌酐實驗室分析變異對估算腎小球濾過率及慢性腎臟病分期的影響

史德寶，呂禮應

目的 探討血清肌酐（sCr）實驗室分析變異對估算腎小球濾過率（eGFR）及慢性腎臟病（CKD）分期的影響。方法收集就診并檢測sCr者，年齡20～89歲，sCr介于參考區(qū)間上限（URL）±12%×URL之間的人群共13 157例，其中男9 886例，女3 271例。將sCr檢測結(jié)果分別遞增或遞減4%、8%、12%及原始結(jié)果，共分為7組，觀察不同程度sCr實驗室分析變異對eGFR及CKD分期的影響。結(jié)果 sCr 在URL±12%URL范圍內(nèi)，隨著年齡的增加，sCr呈上升趨勢；而eGFR隨著年齡的增加而逐漸降低（P＜0.05）。eGFR結(jié)果較原始結(jié)果的平均偏倚隨著sCr檢測結(jié)果的實驗室變異增大而增大，sCr檢測結(jié)果負向偏倚12%時，eGFR結(jié)果的正向偏倚達16.73%。當sCr結(jié)果正向偏倚達12%時，男性患者CKD分期G3期（eGFR在30～59 ml/min/1.73 m2）所占比例可增加20%，而女性患者可增加近30%；當sCr負偏倚達12%時，女性G3期患者所占比例由38.56%減少至10.42%，而男性患者則減少近7%。結(jié)論 sCr實驗室分析變異在允許范圍內(nèi)的改變，即可引起eGFR較大的偏倚，從而導致患者CKD分期的改變，eGFR的正確報告關鍵在于sCr的準確檢測。

估算腎小球濾過率；肌酐；分析變異；慢性腎臟病

網(wǎng)絡出版時間：2016-6-6 13：52：32 網(wǎng)絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160606.1352.032.html

腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）是反映單位時間內(nèi)腎臟將血液中特定物質(zhì)清除出體外的能力，是腎小球濾過功能的主要評估指標。目前，臨床上多通過血清肌酐（serum creatinine，sCr）來間接估算GFR（estimated GFR，eGFR）［1］。全球腎臟疾病預后改善組織（KDIGO）［2］推薦基于eGFR對慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）嚴重程度進行分期，以指導CKD的診斷和治療，并明確要求臨床實驗室報告sCr的同時報告eGFR。依據(jù)eGFR對CKD分期有4個關鍵閾值（90、60、30、15 ml/ min/1.73 m2），eGFR超過這些閾值，患者將會被劃分到不同分期，其治療方案也有所不同。而sCr檢測的實驗室變異對eGFR及CKD分期的影響，國內(nèi)尚未見報道。該研究主要關注sCr檢測結(jié)果處于參考區(qū)間上限（upper reference limit，URL）附近時，sCr檢測結(jié)果的實驗室變異對 eGFR及 CKD分期的影響。

1　材料與方法

1.1儀器與主要試劑 Modular DPP全自動生化分析儀、sCr檢測試劑及校準品（瑞士Roche公司）；Lyphochek質(zhì)控品（美國Bio-Rad公司，批號：Level1 14495、Level2 14496）。sCr室內(nèi)質(zhì)控累積變異系數(shù)，低值（160 μmol/L）為1.94%，高值（452 μmol/ L）為1.26%。sCr檢測方法為肌苷酸氧化酶法。

1.2方法

1.2.1病例資料 收集安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2015年1月～2015年8月就診并檢測sCr者（包括住院、門診患者及體檢個體），年齡20～89歲，sCr介于URL±12%×URL之間的人群（sCr參考區(qū)間來源于《診斷學》：男53～106 μmol/L，女 44～97 μmol/L）共13 157例，其中男9 886例，女3 271例，中位年齡54歲，sCr 110（105，118）μmol/L，eGFR 64（56，72）ml/min/1.73 m2。按年齡每10歲分組，分析不同年齡段，sCr及eGFR的分布。根據(jù)sCr總誤差（total error，TE）≤12%［3］，將sCr檢測結(jié)果（test result，TR）分別遞增或遞減4%、8%、12%，即TR-12%×TR（0.88 TR）、TR-8%×TR（0.92 TR）、TR-4%×TR（0.96 TR）、TR、TR+4%×TR （1.04 TR）、TR+8%×TR（1.08 TR）、TR+12%× TR（1.12 TR）共7組，觀察不同程度sCr實驗室分析變異對eGFR及CKD分期的影響。標本采集、處理與檢測嚴格按本院ISO15189標準操作程序要求進行。

1.2.2eGFR評估公式 CKD-EPI四種族公式中適合亞洲人群（Asia）［4］的 eGFR評估公式為：

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行分析，連續(xù)型變量通過Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗檢查數(shù)據(jù)正態(tài)性，以P＞0.05表示數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布。正態(tài)分布資料以±s表示，偏態(tài)分布資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。多組間比較采用獨立樣本Kruskal-Wallis秩和檢驗（偏態(tài)分布）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1sCr在URL±12%×URL范圍內(nèi)，不同年齡組間sCr與eGFR分布 sCr在 URL±12%URL范圍內(nèi)，7個年齡組間sCr與eGFR比較，采用獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗。男性在20～29歲、30～39歲、40～49歲3個年齡組中，sCr間差異無統(tǒng)計學意義（Z=-2.275～-1.083，P＞0.05），而80～89歲年齡組的sCr值則大于其他6個年齡段sCr值（Z= -8.307～-3.362，P＜0.05）；女性在20～29歲、30 ～39歲、40～49歲3個年齡組中，sCr間差異無統(tǒng)計學意義（Z=-2.127～-0.793，P＞0.05），50～59歲、60～69歲、70～79歲、80～89歲4個年齡組間差異無統(tǒng)計學意義（Z=-2.028～-0.177，P＞0.05），而50～89歲的sCr值明顯高于20～49歲的sCr值（Z=4.807，P＜0.05）；eGFR各組間差異均有統(tǒng)計學意義（Z=8.581～59.480，P＜0.05），且隨著年齡的增加，eGFR逐漸降低。女性年齡＞60歲及男性年齡＞80歲時，eGFR中位數(shù)出現(xiàn)低于60 ml/ min/1.73 m2的現(xiàn)象，即CKD分期＞G3期（eGFR 在30～59 ml/min/1.73 m2）。見圖1。

2.2sCr實驗室分析變異對eGFR結(jié)果的影響患者sCr檢測結(jié)果分別遞增或遞減4%、8%、12%，共分為7組。觀察不同程度的sCr檢測結(jié)果實驗室分析變異對eGFR的影響。sCr檢測結(jié)果分別變化-12%、-8%、-4%、4%、8%、12%時，eGFR的分析后結(jié)果較原始結(jié)果的平均偏倚分別為16.73%、 10.62%、5.06%、-4.63%、-8.89%、-12.81%。見圖2。

圖1　URL±12%URL范圍內(nèi)不同年齡組間sCr與eGFR分布

圖2　sCr分析變異對eGFR結(jié)果平均偏倚的影響

2.3sCr分析變異對CKD分期的影響 sCr實驗室分析變異可引起患者CKD分期的改變。當sCr結(jié)果正向偏倚達12%時，男性患者CKD分期G3期所占比例可增加20%，而女性可增加近30%；當sCr負偏倚達12%時，女性G3期患者所占比例由38.56%減少至10.42%，而男性患者則減少近7%。見表1。

2.4不同eGFR值對應sCr值 根據(jù)CKD-EPI四種族公式（Asia），計算eGFR分別在90、60、30、15 ml/min/1.73 m24個閾值時，不同年齡、性別下sCr值見表2。

表1　sCr分析變異對慢性腎臟病分期的影響

表2　eGFR分別為90、60、30、15 ml/min/1.73 m2時對應的sCr值

3　討論

CKD是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙大于3個月或不明原因的GFR下降（＜60 ml/ min）超過3個月［5］。流行病學調(diào)查顯示，每年我國CKD的發(fā)病率約 5%，而患病率已達 10.8%，接近發(fā)達國家水平，其防治已成為世界各國所面臨的重要公共衛(wèi)生問題［6］。

腎功能的準確檢測及評估是診斷及治療CKD患者非常重要的環(huán)節(jié)。近年來，國內(nèi)外學者建立了很多基于sCr的eGFR評估方程，如Cockcroft-Gault方程（CG方程）［7］、簡化MDRD方程［8］、CKDEPI方程［9］等。研究［9］顯示，CKD-EPI兩種族公式比簡化MDRD公式有更高的精確度，改善了其在GFR高值區(qū)的低估情況。Stevens et al［4］針對亞洲人群開發(fā)了CKD-EPI四種族公式，在中國人群中用于eGFR評估也比簡化MDRD公式更理想，本研究應用的是CKD-EPI四種族公式（Asia）。

新發(fā)布的參考區(qū)間行業(yè)標準（WS/T 404.5-2015）［10］基于中國人群對sCr參考區(qū)間進行性別及年齡分層，其中60～79歲個體參考區(qū)間（如男性57 ～111 μmol/L）較20～59歲參考區(qū)間（如男性57～ 97 μmol/L）適當變寬。本研究顯示sCr在URL± 12%URL范圍內(nèi)，隨著年齡的增加，sCr有上升趨勢；而eGFR隨著年齡的增加，eGFR逐漸降低。其原因可能與隨著年齡的增加，腎小球濾過功能下降有關。鄭法雷［11］也指出中年后期和老年階段，GFR可隨著年齡的增長出現(xiàn)變化，表現(xiàn)為40歲以后平均每10年下降7%～10%。

本研究eGFR結(jié)果較原始結(jié)果的平均偏倚隨著sCr檢測結(jié)果的實驗室變異增大而增大。Cr檢測結(jié)果負向偏倚12%時，eGFR的偏倚達16.73%。研究［12］顯示，eGFR的不精密度較sCr高15% ～20%，與本研究結(jié)果相近，同樣表明sCr較小的變異會導致eGFR較大的改變。

本研究結(jié)果顯示，sCr實驗室分析變異在允許范圍內(nèi)的改變即可引起患者CKD分期的改變。當sCr結(jié)果正向偏倚達12%時，男性患者CKD分期G3期（eGFR在30～59 ml/min/1.73 m2）可增加20%，而女性可增加近30%；當sCr負偏倚達12%時，女性G3期患者由38.56%減少至10.42%，而男性患者則減少近7%。有研究［12］顯示，sCr結(jié)果正向偏倚20 μmol/L時，會導致eGFR＜60 ml/min/1.73 m2患者比例增加一倍；而負向偏倚達20 μmol/L時，則該比例減半。

本研究結(jié)果顯示，當sCr在參考值上限附近時，尤其是女性年齡＞60歲、男性年齡＞80歲時，eGFR中位數(shù)就低于60 ml/min/1.73 m2。此公式在評估高齡人群CKD分期時，存在高估情況，與Abdi et al［13］所述一致。

本研究所選人群沒有劃分到G4或G5期的患者，是因為所選人群sCr在URL±12%URL范圍內(nèi)，即正常或輕度增高患者。基于不同年齡、性別，相對于eGFR=30 ml/min/1.73 m2，sCr值在148～266 μmol/L。KDIGO建議，報告sCr的同時應報告eGFR。2011年美國有超過80%的臨床實驗室同時報告sCr與eGFR；而在英國，報告sCr結(jié)果的同時常規(guī)報告eGFR［14］。由于GFR評估方程是基于sCr估算的，所以sCr檢測結(jié)果的準確性及其一致性會直接影響評估方程的結(jié)果。美國腎臟病教育計劃在2004年啟動了sCr檢測標準化計劃以改進和規(guī)范sCr的檢測。

近幾年，我國一些臨床檢驗部門也開始報告eGFR，但由于檢測系統(tǒng)、試劑、方法、校準品溯源性的差異，在檢測結(jié)果互通性及準確性上尚存不足［15］，故在同時報告sCr和eGFR時，應引以注意。

綜上所述，sCr實驗室分析變異在允許范圍內(nèi)的改變，即可引起eGFR較大的偏倚，從而導致患者CKD分期的改變，eGFR的正確報告關鍵在于sCr的準確檢測。

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Effects of analytic variations in creatinine measurement on estimated glomerular filtration rate and the classification of CKD

Shi Debao，Lv Liying
（Dept of Laboratory Medicine，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

Objective To evaluate the effects of analytic variations in creatintine measurements on estimated glomerular filtration rate（eGFR）and the classification of chronic kidney disease（CKD）.Methods A total of 13 157 patients，including inpatients，outpatients and health individual，were enrolled，whose creatinine range from upper reference limit（URL）-12% ×URL to URL+12% ×URL.There were 9 886 males and 3 271 females with an age range of 20～89 years.The results of sCr incremented or decremented 4%，8%，12%and orig-inal results were divided into 7 groups.The effects of different degree of analytic variation in sCr measurement on eGFR and classification of CKD using eGFR were evaluated.Results When sCr was in the range of URL±12% ×URL，creatintine increased with age，on the contrary，eGFR decreased with age（P＜0.05）.The mean bias of the results of eGFR compared with the original results of eGFR was increased with the analytic variation of sCr. When the results of sCr had a reverse analytic bias of 12%，the results of eGFR had a forward bias of 16.73%. When sCr results had a forward analytic bias of 12%，the male patients in stage G3（eGFR in 30～59 ml/min/ 1.73 m2），according to the classification of CKD using eGFR，increased about 20%；while women in this stage could increase by nearly 30%.When sCr results had a reverse analytic bias of 12%，the percentage of female patients in stage G3 could decrease from 38.65%to 10.42%；while male patients could decrease by 7%.Conclusion The analytic variation of creatinine change in laboratory testing tolerance range can cause large shift in the distribution of eGFR，which can cause change in the classification of patients.The correct eGFR report relies on the accurate detection of sCr.Routine reporting of eGFR alongside creatintine should pay attention to the detection accuracy of sCr.

eGFR；creatinine；analytic variation；CKD

R 446.1

A

1000-1492（2016）07-0993-05

2016-03-23接收

國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）（編號：2011AA02A111）

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，合肥 230022

史德寶，男，碩士研究生；呂禮應，男，主任技師，碩士生導師，責任作者，E-mail：liyinglv@163.com