圖像引導組織間持續低劑量率近距離治療在頭頸惡性腫瘤中的應用及優勢

錢莉文　綜述　王俊杰審校北京大學第三醫院腫瘤治療中心，北京1191

圖像引導組織間持續低劑量率近距離治療在頭頸惡性腫瘤中的應用及優勢

錢莉文綜述王俊杰#審校0
北京大學第三醫院腫瘤治療中心，北京100191

圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療是經典放射治療在現代跨學科的發展。該技術在給予靶區高劑量的同時，能有效地降低或者避免不良反應的發生，從而達到改善患者預后的目的。在頭頸惡性腫瘤中，尤其是口底、面部、鼻旁竇、鼻咽、口咽部的腫瘤中應用廣泛；復發的頭頸部腫瘤及不能完全切除的腫瘤也是其適應證。依據治療的目的不同，圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療可分為：根治性治療、輔助性治療、圍手術期補充治療及姑息治療。

持續低劑量率近距離治療；頭頸部惡性腫瘤；應用；優勢

頭頸部腫瘤發病率較高，發病率在全球最常見腫瘤中排第六位。頭頸部重要軟組織多、解剖復雜、功能繁多、對人體外觀的影響較大，故頭頸部惡性腫瘤的治療一直是臨床難點，其治療方法有手術、放療、化療、靶向治療等，不同的患者在不同時期因腫瘤類型、部位、分期及自身狀況各異，選擇其中一種或多種治療方式。

圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療是經典放射治療在現代跨學科的發展。該技術在給予靶區高劑量的同時，能有效地避免不良反應的發生，從而達到改善患者預后的目的。在頭頸惡性腫瘤中，尤其是口底、面部、鼻旁竇、鼻咽、口咽部的腫瘤中應用廣泛；復發的頭頸部腫瘤及不能完全切除的腫瘤也是其適應證。

本文通過查閱近10年來發表的頭頸部腫瘤組織間近距離放療的文獻，對圖像引導組織間插植近距離放療在頭頸惡性腫瘤中的應用、優勢及相關進展做一綜述。

1　歷史

1898年居里夫婦發現鐳，1903年Godberg等[1]用鐳鹽管貼近患者皮膚治療基底細胞癌，1914年Pasteau等[2]首次使用鐳管經尿道插入治療前列腺癌，組織間植入近距離治療已有100余年的歷史。

但現代圖像引導的組織間持續低劑量率放療是近幾十年隨著影像技術的發展、治療計劃系統的完善開展起來的一項跨學科的新技術。目前臨床最常見的圖像引導方式有超聲、CT、MR、內鏡等。圖像引導技術的發展極大提高了組織間放射源植入的準確性。

現代組織間近距離治療常用的放射性核素見表1。用于組織間插植近距離治療腫瘤的放射性核素，必須滿足以下條件[3]：①核素衰變時放射出的射線對組織有足夠的穿透力；②核素的半衰期較短；③易于制成微型粒子；④易于防護。其中198Au、125I、192Ir在臨床中應用最廣。

表1　常用于組織間近距離治療的放射性核素的物理特性

2　優勢

圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療因放射性粒子植入腫瘤部位，無組織屏蔽，能有效增加靶區的劑量，周圍正常組織劑量陡降，高度適形，明顯降低了放射損傷發生率。同時持續低劑量率的放療模式：射線作用時間較長，能有效殺死腫瘤細胞，同時減少對正常組織的損傷；持續的照射對腫瘤細胞破壞更完全，生物效應更高。

在頭頸部腫瘤的治療中，圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療有著其他放療技術無可比擬的優勢：①功能保存完整及外形美觀。因頭頸部重要的軟組織較多，涉及患者的基本生活功能如語言、咀嚼、吞咽、呼吸，同時頭頸部是人體外觀形象最主要的組成部分，故頭頸部腫瘤的治療在治療疾病的同時，需兼顧患者功能的保存及外形的美觀，盡量減少對患者生活質量及社交的影響。②不良反應較小。圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療屬于微創的操作，且避免了周圍正常組織的放射，故操作并發癥及放療相關不良反應小，患者生活質量高。Yoshimura等[4]研究顯示接受持續低劑量率近距離放療的口腔癌患者，在治療后的第1年患者的生理和心理功能未見明顯改變，生活質量較高，不良反應以輕度的黏膜炎為主，未見其他嚴重的不良反應。③患者適應性好。圖像引導的組織間持續低劑量率放療，操作時間較短，一般只需要局部麻醉，高齡、一般情況差或有嚴重合并癥的患者也能很好地耐受，且不良反應的發生率未見增加[5-8]。

3　應用

3.1單一根治性放療

圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療，在給予局部高劑量的同時避免周圍組織的照射，是一種非常有效的早期頭頸部腫瘤的局部治療手段，其療效與手術相當，并且在結構功能的保存和治療相關不良反應方面優于手術，其治療相關的嚴重軟組織（舌、口底）損傷和下頜骨損傷的發生率為4%～15%，且隨著引導技術、計劃系統、布源措施的進展，其不良反應的發生率呈下降趨勢[9]。以圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療作為單一治療模式的患者，其生活質量較高[10]。圖像引導的組織間持續低劑量率近距離治療作為單一根治性放療模式主要應用如下。

3.1.1首程放療（早期病灶、局部晚期病灶） 組織間持續低劑量率近距離治療局部療效佳，遠期不良反應較小，是早期病灶首程治療的一種選擇。該技術在早期舌癌的治療中應用廣泛，2007年日本有2/3的舌癌患者選擇接受組織間持續低劑量率的放療[9]。Nakashima等[11]比較了早期舌癌手術及組織間持續低劑量率放療的療效相當，5年局部復發率分別為10%、13%，區域淋巴結轉移率23%、24%，總生存率為87.0%、90.7%，優先選擇何種治療方式應視患者的年齡、一般狀況及可能的不良反應決定。Abdalmear等[12]報道了187例早期舌癌組織間持續低劑量率近距離放療長期隨訪的結果，其15年、20年總生存率分別為88.4%、76.2%，主要不良反應為舌組織的潰瘍（26%）、壞死（3%）、萎縮（2%），骨裸露（15%），放射性骨髓壞死（4%），未見口腔干燥及味覺異常。

組織間持續低劑量率近距離治療在局部晚期病灶中也有應用。Zhang等[13]用125I放射性粒子治療了43例不可切除的唾液腺癌，1年、2年的局部控制率為84%、77%，無3級以上放射損傷。

3.1.2再程放療局部復發是頭頸部腫瘤治療失敗的主要模式，也是頭頸部腫瘤最常見的死因[14]。有20%～50%的患者在首程治療后局部復發，且絕大部分發生在治療后的2年內[15]。復發的頭頸部腫瘤中，受限于病灶的位置、累及的范圍、手術可能的并發癥及患者處于自身的顧慮，只有20%左右的患者可能接受姑息性手術，其5年生存率16%～ 36%[16-18]。

頭頸部腫瘤復發模式以放射野內復發為主，有80%的復發病灶位于既往放療的高劑量區[15]，另外復發病灶的放射敏感性下降，再程放療需要更高的放療劑量，因而頭頸部腫瘤的再程放療是一大臨床挑戰。目前最新的外放療技術IMRT與SRT，與普通外照射相比能更好地保護正常組織，降低不良反應的發生，但其結果仍不盡如人意。Sulman等[19]報道IMRT治療頭頸部復發腫瘤84例，中位劑量60 Gy，2年生存率為58%，嚴重放療晚期反應發生率為20%，治療相關死亡率為1.4%。Roh等[20]使用SRT技術治療35例頭頸部復發腫瘤，中位劑量30 Gy，有效率為80%，2年生存率為30.9%，嚴重晚期不良反應發生率為8.6%，治療相關死亡率為2.9%。

組織間持續低劑量率近距離治療因其特有的物理劑量學特點，在頭頸部腫瘤的再程放療有著無可取代的地位，其療效肯定，耐受性良好。Kwong等[21]用198Au粒子治療106例外放療后局部殘存或復發的鼻咽癌，其中殘存病灶45例、首次局部復發53例、二次局部復發8例，其5年局部控制率分別為87.2%、62.7%、23.4%（P=0.0004），5年總生存率分別為79.1%、53.6%、42.9%（P=0.0047），主要不良反應包括頭痛（28.3%）、腭瘺（18.9%）、黏膜放射性壞死（16%）。Yoshimura等[22]用198Au粒子治療62例首次198Au粒子近距離治療后殘存或復發的口腔癌，2年的局部控制率為53%、總生存率為66%，3、4級不良反應的發生率為8%。

Zheng等[23]報道15例外放療后局部復發腮腺癌行125I放射性粒子植入術，3年、5年局部控制率為67%、53.6%；總生存率分別為76.2%、66.7%；不良反應包括皮膚潰瘍（26.7%）、皮下組織纖維化（13.3%）、聽力喪失（13.3%）。

3.1.3特殊部位（口周、眼瞼、唇） 組織間持續低劑量率近距離治療局部損傷小，外觀保存良好，是口周眼瞼部皮膚腫瘤的常用的治療手段。Ducassou等[24]回顧性地總結了147例口周皮膚腫瘤行組織間持續低劑量率近距離治療的療效及外觀影響，基底細胞癌和鱗癌的5年局部無復發生存率分別為90.4%、70.8%，1、2級不良反應的發生率為28.6%、7.5%，未見3級及以上不良反應，常見的不良反應為皮膚色素脫失（12.9%）、皮膚萎縮（12.9%）、毛細血管擴張（12.9%）、眼瞼功能障礙（7.5%）。Krengli等[25]用192Ir線源治療眼瞼癌60例（基底細胞癌86.7%、鱗癌11.7%、梅克爾細胞癌1.7%），中位隨訪時間92個月，局部控制率為96.7%，2級以上不良反應發生率為3%，有68.4%的患者眼瞼功能和外形良好。

在唇癌的治療中，組織間持續低劑量率近距離治療因簡單有效并能完好的保存唇的結構和功能而得到了廣泛引用。Lock等[26]用198Au治療51例唇鱗癌，其中49例外觀良好，2年無病生存率為94.1%。Rio等[27]用192Ir線源治療89例下唇癌，5年局部控制率95%，無病生存率為82%，其中有61例患者接受了功能和外觀評分，11例患者出現輕度功能障礙，外觀評分（包括畸形、毛細血管擴張、色素異常、皮膚質地）良好、一般、差各占77%、21%、2%。Guibert等[28]長期隨訪了172例經192Ir線源治療的唇癌，8年無復發總生存率為80%（鱗癌75%、基底細胞癌85%），各有99%和92%的患者對唇部的功能和外觀保存感覺良好，治療相關的最大的不良反應為2級。

3.1.4特殊人群①高齡、一般狀況差或有嚴重伴隨疾病的患者：圖像引導組織間持續低劑量率近距離治療，治療過程短，手術損傷小，是高齡、一般狀況差或伴有嚴重伴隨疾病不能進行手術的腫瘤患者的一種有效的治療手段[5-8]。Khalilur等[8]使用組織間持續低劑量率近距離治療125例，年齡高于75歲，分期為Ⅰ～Ⅱ期的舌癌患者，3年、5年局部控制率均為86%，其療效與年輕患者相當。Yamazaki等[6]治療21例80歲以上的高齡舌癌患者，5年局部控制率為91%，疾病特異性生存率為83%。Ryu等[7]報道198Au放射性粒子治療96例年齡大于75歲或一般狀況差（ECOG≥2分）的Ⅰ～Ⅱ期舌癌患者，5年疾病特異性生存率為71%，局部控制率68%。Yoshimura等[5]對180例口腔癌行持續低劑量率近距離治療的患者，按伴隨疾病的嚴重程度分為0、1、2、3級，發現伴隨疾病的嚴重程度不影響疾病特異性生存率、局部控制率和并發癥的發生率。②青少年兒童：在青少年兒童頭頸部惡性腫瘤的治療中，圖像引導組織間持續低劑量率近距離治療也有一定的探討。Zheng等[29]用125I粒子治療12例青少年兒童腮腺癌（8例T2期，4例T4b），3年、5年無病生存率為91.7%、91.7%。Mazeron等[30]使用192Ir治療16例兒童鼻唇溝橫紋肌肉瘤，中位隨訪4.4年，中位無復發生存期為6.5個月。Zhang等[31]用125I粒子治療8例兒童頭頸部橫紋肌肉瘤，中位隨訪43個月，5例達到完全緩解，2例部分緩解，1例死亡。

3.2與外放療的結合

對于沒有手術機會或無法耐受手術的患者，放療是根治腫瘤或延長生存期的主要手段，提高外放療的劑量可以提高局部控制率，但會加重正常組織的放射性損傷，增加放療并發癥。聯合運用外放療和近距離治療是提高腫瘤照射劑量，改善實體腫瘤局部控制率和減少放療并發癥的有效模式之一。文獻報道外照射聯合組織間持續低劑量率近距離治療的局部控制率隨頭頸部腫瘤的類型、部位、臨床分期、研究方法的不同而不同，其中舌癌的5年局部控制率為64%～92%[32]。

3.3圍手術期輔助治療

組織間持續低劑量率近距離治療是手術治療的補充。術前、術中或術后伴有如下因素：腫瘤殘存或復發的病灶、局部進展期的病變、術中出現腫瘤外溢、術后病理提示神經浸潤或切緣陽性的患者，是組織間持續低劑量率近距離治療的絕對適應證，大大地改善了患者的預后[33]。Mao等[33]報道29例腮腺腺泡癌術后14天（中位時間），對術區行組織間125I粒子植入治療，3年、5年、10年的局部控制率分別為93.1%、88.7%、88.7%，總生存率分別為96.6%、92%、92%，所有患者未見淋巴結轉移，面神經功能恢復良好，未見放療相關并發癥。

3.4挽救治療

頭頸部腫瘤復發患者經過手術根治切除、足量放療、化療后，部分患者不能耐受再次手術或外放療。對這部分患者，化療成了最主要的挽救治療手段，然而化療的中位生存期只有5～9個月，有效率在10%～40%[16，34-35]。與最佳支持治療相比未能延長患者的中位生存期[36]。國內北醫三院王俊杰教授領導的近距離治療團隊較早開展了頭頸部復發腫瘤的超聲或CT引導125I放射性粒子挽救治療，其報道的中位生存期在11～20個月，且未見治療相關的皮膚反應、出血及神經病變，改善了患者的癥狀，提高了患者的生活質量，在一定程度上延長了患者的生存期[37-39]。

4　進展與展望

圖像引導組織間持續低劑量率近距離治療具有高度“適形”（腫瘤內部照射劑量高而周圍正常組織照射劑量低）、微創、簡便，是治療頭頸部腫瘤的有效手段。近年來，圖像引導組織間持續低劑量率近距離治療隨著影像與計劃系統的改進，其布源及放射劑量更加準確可控。特異性數字模板（含有針道及面部特征信息）[40]、義齒基托布源器[41]的出現，提高了治療精度，簡化了操作，有利于圖像引導組織間持續低劑量率近距離治療的推廣。

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R739.91

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.05

（corresponding author），郵箱：junjiewang_edu@sina.cn

2015-03-24）