肺癌腦膜轉移患者的臨床特征及預后因素分析

李寧　于雷　楊渤彥中國醫學科學院腫瘤醫院綜合科，北京121

肺癌腦膜轉移患者的臨床特征及預后因素分析

李寧于雷楊渤彥#
中國醫學科學院腫瘤醫院綜合科，北京1000210

目的探討肺癌腦膜轉移癌（leptomeningeal metastases，LM）患者的臨床特點和治療方法。方法回顧性分析71例肺癌腦膜轉移患者的臨床特征和隨訪資料，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并分析影響LM患者預后的因素。結果71例LM患者的中位生存時間為150 d，1年生存率為22.5%（16/71）。單因素分析顯示，KPS評分、原發性腫瘤控制情況、治療情況、近期療效及直接死亡原因與LM患者的生存時間有關（均P<0.05）。多因素分析顯示，近期療效及直接死亡原因是影響LM患者預后的獨立因素（均P<0.05）。結論近期療效及直接死亡原因影響肺癌腦膜轉移患者的預后生存。應用全身治療聯合局部治療有助于延長肺癌腦膜轉移患者的生存時間，改善預后。

肺癌；腦膜轉移；預后因素

Oncol Prog,2016,14(1)

腦膜轉移癌又稱癌性腦膜炎（neoplastic meningitis，NM），是指癌細胞在軟腦膜和蛛網膜多發種植、彌漫性浸潤生長而導致的一類疾病。當癌細胞來源于實體瘤時，又稱為軟腦膜癌病，是晚期惡性腫瘤嚴重的神經系統并發癥。有研究報道，肺癌中LM發生率為5%～10%，病死率高，且目前尚缺乏有效的治療方法。隨著近年來肺癌發病率上升，診療技術不斷發展，使患者生存期延長，但是LM的發生和診斷率也逐年提高，其臨床特征及診治也逐漸受到重視，但是以往的相關研究報道尚缺乏臨床治療的研究數據。為了更深入地了解LM的臨床特征及預后，探討治療策略的利弊優劣，本文回顧性分析了71例肺癌腦膜轉移患者的臨床資料，分析影響患者生存的預后因素。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集自2002年12月至2014年2月在中國醫學科學院腫瘤醫院治療、臨床資料完整的肺癌腦膜轉移患者71例，所有患者均有原發性腫瘤的組織病理學診斷、影像學或腦脊液細胞學檢查的確診結果。隨訪至2014年7月30日，隨訪率為100%。

1.2研究方法

①診斷依據：患者的臨床癥狀、增強CT或MRI表現和腦脊液細胞學檢查。②臨床資料：患者性別、年齡、體能狀況評分（KPS評分）、發生LM的時間（從原發病確診至診斷LM的時間）、是否合并腦轉移或其他器官轉移、原發性腫瘤的控制情況、LM的治療方法和療效。③治療方法：全身治療（全身化療和/或靶向治療）、局部治療（全腦放療和/或鞘內化療）、對癥支持治療。④療效評價：具有所列情況之一即可判定。緩解/穩定：臨床癥狀減輕或未加重；增強CT或MRI檢查病灶減少或未增多；原發病灶或其他病灶縮小或未增大。病情進展：臨床癥狀加重；增強CT或MRI提示病灶增多；原發病灶或其他病灶增大；出現新發病灶。⑤生存分析：生存時間定義為患者從確診腦膜轉移至死亡或末次隨訪的時間。

1.3統計學方法

應用SPSS19.0軟件進行統計分析，采用Kaplan-Meier法評估各組生存率并繪制生存曲線，Cox多因素回歸模型進行預后分析，不同治療方式間的有效率采用χ2檢驗，檢驗水平α=0.05。

2　結果

2.1患者臨床特征

71例患者中，男34例，女37例；年齡27～78歲，中位年齡54歲。非小細胞肺癌61例（85.9%），其中腺癌55例（77.5%），鱗癌3例（4.2%），腺鱗癌3例（4.2%），小細胞癌5例（7.0%），病理或組織細胞學未分型5例（7.0%）。從肺癌診斷至發生LM中位時間為360 d。臨床表現為頭痛、惡心嘔吐、頭暈等顱內高壓癥狀者44例（62.0%）；表現為眼瞼下垂、復視、吞咽困難、視力下降等顱神經受損癥狀者4例（5.6%）；表現為四肢麻木和肢體肌力下降等脊神經受損癥狀者2例（2.8%）；其他癥狀，表現為癲癇抽搐等3例（4.2%），意識障礙3例（4.2%），思維障礙1例（1.4%）；還有1例（1.4%）患者無臨床癥狀，復查時發現LM。其他資料見表1。

表1　71例LM患者的預后單因素分析

2.2檢查方法

2.2.1影像學檢查71例LM患者中，經影像學確診64例（90.1%），其中MRI診斷62例，CT診斷2例，經腦脊液細胞學確診7例。影像學表現為：軟腦膜和蛛網膜下腔灶性、結節性強化13例（20.3%，13/64），多灶性或彌漫性異常強化51例（79.7%，51/ 64）。71例腦膜轉移患者中，腦轉移50例（70.4%），其中同時發現伴有腦轉移18例（25.4%），同時伴有其他器官轉移18例（25.4%）。

2.2.2腦脊液檢查71例LM患者中，17例（23.9%）患者治療前行腦脊液檢查。17例行腦脊液檢查的患者中，有7例患者蛋白升高、葡萄糖降低，腦脊液細胞學檢查發現癌細胞；有9例患者蛋白升高、葡萄糖降低，腦脊液細胞學檢查未發現癌細胞；有1例患者腦脊液細胞學及生化檢查均正常。

2.2.3其他檢查EGFR檢測發生基因突變者15例（15/58）。

2.3治療

根據患者具體情況選擇全身化療、靶向治療、全腦放療、鞘內化療、對癥支持治療。33例患者接受全腦放療，采用6MV-X線直線加速器外照射；49例患者行系統治療（化療或靶向治療），共治療1～10個周期；鞘內化療13例，應用甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘內注射，每周1次，注射1～19次；1例患者因嚴重高顱壓癥狀行腦室腹腔分流術；4例接受對癥支持治療。治療后1個月進行療效評價，根據臨床癥狀、影像學及腦脊液檢查結果進行評價，獲得疾病緩解和穩定者46例，疾病進展者25例。

2.4生存情況

在隨訪期內，有63例患者死亡，8例生存，無失訪病例，總生存時間為15～2400 d，中位生存期為150 d，1年生存率為22.5%。（圖1）

2.5預后因素分析

單因素分析顯示（表1），KPS評分≥70、原發性腫瘤情況穩定者生存期相對較長，P﹤0.05；是否合并有腦實質轉移或其他器官轉移對LM的生存期無顯著影響。患者因腦膜轉移癌病灶進展較其他器官病灶進展致死者生存期顯著縮短，腦膜病灶進展致死者中位生存期僅60 d。治療方式與生存預后有關，單純全身治療（包括系統化療、靶向治療及替莫唑胺）較單純局部治療（包括鞘內注射及放療）中位生存期延長30 d，但無統計學差異，二者聯合（全身治療和局部治療）則顯示，中位生存時間達8個月，較單純全身藥物治療者延長了5個月（P=0.012），較單純局部治療者延長了6個月（P= 0），較單純支持治療者延長了7個月（P=0.007）。單純全身治療、局部治療、支持治療三者比較，采用全身治療者中位生存期較長，但無統計學差異，見表2。

圖1　肺癌LM患者的生存曲線

表2　不同治療方法對腦膜轉移病灶的近期療效

2.6臨床多因素分析

將KPS評分、原發腫瘤控制情況、治療方式、近期療效及直接死亡原因同時納入Cox多因素回歸模型進行預后分析，結果顯示，臨床近期療效和患者直接死亡原因為LM預后的獨立影響因素。見表3。

表3　71例LM患者預后的多因素分析

3　討論

實體瘤的腦膜轉移癌最常見于肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤和胃癌[1-2]，肺癌占40%～50%，乳腺癌約占20%。乳腺癌的LM生存期相對較長，約6個月，影響預后的有利因素包括，年齡≤55歲、KPS≥70分、病程較長、全身病況控制良好、無明顯神經損傷或腦病、腦脊液蛋白顯著升高、無大的腦膜病灶。2014年LM的NCCN指南中列出的危險因素有：KPS﹤60分、多發嚴重的神經功能損害、嚴重腦病、大病灶、缺乏有效治療的廣泛系統病變，不包括年齡和腦脊液蛋白水平。本文研究結果中表明KPS≥70分者生存期較長，體能狀況較好的患者可以更好地耐受全身化療，有機會接受全面的系統治療[3]。因此，LM患者應積極地采用支持治療、生物治療和中醫中藥等綜合治療手段，改善患者的一般狀況，這對提高患者的生存質量至關重要。

本研究結果顯示，腦膜轉移前原發性腫瘤得到控制的患者較處于進展期患者生存期明顯延長，其中位生存期分別為10個月和3個月，差異有統計學意義（P=0.047），腦膜轉移病灶的發生進展與腦外病灶并不一致。另一項對NSCLC耐藥后LM治療研究中顯示，腦外病灶與LM耐藥并非同步，其機制不明，可能與肺癌異質性、治療后腫瘤遺傳學改變等多因素相關。與乳腺癌LM不同，本結果顯示病程較長不是生存的有利因素，從肺癌診斷至發生LM的中位時間是1年，超過1年者較病程少于1年者未見生存優勢。

本組病例中70%的LM患者合并有腦實質轉移，25%的患者腦轉移與腦膜轉移同時診斷，是否合并腦實質轉移對生存無顯著影響，LM也許是目前肺癌最嚴重的并發癥之一，治療難度遠大于腦實質轉移，未經治療的患者多因進行性嚴重神經系統損傷導致迅速極度衰弱而死亡，自然病程4～6 周[4]。與患者相關的死亡原因中，因腦膜轉移死亡較其他部位進展死亡患者的生存期明顯縮短，其中位生存期分別為2個月和9個月，差異有統計學意義（P=0），LM病灶的控制情況對生存有顯著影響。經治療后腦膜轉移病灶和原發病灶均獲得穩定/好轉患者的生存期較病情進展患者的生存期長，其中位生存期分別為7個月和2個月，差異有統計學意義（P=0），且是預后獨立影響因素。因此，積極地處理和控制改善病情，或者穩定患者腦膜轉移病灶有助于延長患者整體生存期。

由于LM的研究報道較少，尤其是臨床治療的研究數據缺乏，至今尚未建立標準有效的治療方法。幾項非隨機對照或回顧性研究結果顯示，經過現有治療的患者中位生存期3～6個月，主要治療方法包括：外科手術、全身治療（系統化療和靶向治療）、局部治療（全腦放療和鞘內化療）、支持治療等。腦室腹腔分流術、Omaya管植入術等外科手術可以有效緩解顱內壓增高癥狀，但也可能發生無菌性腦膜炎、感染等并發癥，目前對其臨床應用價值尚有爭議。隨著近幾年化療藥物的研究進展，肺癌患者的生存質量也得到明顯提高，全身化療作為LM的一個治療方法被重新重視，尤其是基因檢測技術和靶向藥物的應用使部分體能狀況較差的患者獲得了治療機會，全身化療和靶向治療是LM的最重要的治療方法[3,5-7]，其療效取決于藥物滲透進入中樞神經系統的程度以及原發腫瘤對化療藥物的敏感性。隨著新的化療藥物不斷涌現，能透過血腦屏障的化療藥物有亞硝脲類藥物，如尼莫司汀、洛莫司汀，其他如替莫唑胺、培美曲塞、拓撲替康，阿糖胞苷等。由于多數化療藥物（包括TKI等靶向藥物）血腦屏障的透過率低，不能在CSF中達到有效抑瘤濃度，而加大化療藥物劑量又會增加毒性反應，因此即使其他病灶治療反應良好，LM仍不能有效控制。近年來的研究表明，吉非替尼可以穿透血腦屏障，尤其伴有中樞神經系統轉移有更高的CNS滲透[8]，吉非替尼或厄洛替尼對非小細胞肺癌伴腦膜轉移患者的治療有效[9-10]。Grommes等[11]脈沖式應用厄洛替尼（900～ 1500 mg、每周1次口服）治療8例TKI治療進展的EGFR突變肺癌LM患者，6例LM獲得PR，2例PD，中位生存期12個月，TTP2.7個月，認為脈沖式給藥可以提高腦脊液中TKI濃度，達到有效促進癌細胞凋亡作用。Segura等[12]應用替莫唑胺一線治療19例腦膜轉移癌患者，中位生存時間43 d，結果提示，替莫唑胺在腦膜轉移癌治療中的作用和價值有待進一步探討。本組病例中有單純全身化療患者15例，單純靶向治療5例，化療聯合靶向治療3例。單純全身治療（全身化療、靶向治療）的患者中位生存期為90 d，與支持治療患者比較，差異無統計學意義（P=0.167），結果表明，單純全身治療雖然不能顯著延長患者的生存時間，但使腦膜轉移病灶的近期客觀緩解率升高，減輕中樞神經系統癥狀，從而改善患者的生存質量（P=0.031）。

LM的局部治療包括鞘內化療及全腦脊膜放療。鞘內化療是治療LM的傳統方法，常用藥物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、噻替哌，其他如依托泊苷、托泊替康、α-干擾素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗等也有報道。療效影響因素包括：原發性腫瘤對這些藥物的敏感性、藥物在腫瘤組織的彌散程度、藥物細胞周期的特異性限制和半衰期短以及藥物腦-腦脊液屏障滲透性等。有研究顯示，腦脊液腫瘤細胞多數處于G0期，M期1%，S期0.1%，腦脊液循環梗阻阻礙藥物到達腫瘤部位也使療效減低。由于文化習俗的差異以及療效不肯定，國內部分患者對鞘內注射存有嚴重的恐懼心理，患者依從性差。本組71例LM患者中，僅有13例患者接受了鞘內化療，明顯低于西方國家。鞘內化療在腦膜白血病治療中取得了良好的臨床療效，在實體瘤的LM中未顯示出肯定的生存獲益，普遍認為有益于緩解臨床癥狀。Waki等[1]回顧性分析85例腦膜轉移患者，經鞘內化療的患者（n= 31）與未經鞘內化療的患者（n=54）生存期比較有統計學差異（P=0.0001），鞘內注射化療可延長患者生存期[1]。但多數研究結果顯示，鞘內注射化療并未延長患者的生存時間。Boogerd等[5]回顧性分析35例乳腺癌腦膜轉移患者，經鞘內化療的患者（n= 17）與未經鞘內化療的患者（n=18）生存期比較無統計學差異（P=0.32），聯合鞘內注射化療不能延長患者生存期。Bokstein等[13]回顧性分析104例實體癌腦膜轉移患者，經鞘內化療者（n=54）與未經鞘內化療者（n=50）中位生存期均為4個月，鞘內化療的患者中20%發生遲發性腦白質病。

全腦脊膜放療（SCI）因放射野區域覆蓋顱骨和椎體，常造成嚴重的骨髓抑制影響患者的后期化療，易引發高病死率。并且由于多個病灶彌散分布不能精確定位治療，難以達到預期臨床療效。多項研究結果表明SCI并不能使患者生存獲益。Morris等[14]回顧性分析125例肺癌腦膜轉移患者，所有患者的中位生存期為3.0個月，經全腦放射治療的患者（n=46）與未經全腦放射治療患者（n=59）生存期比較無統計學差異（P=0.84），但針對塊狀病灶及產生癥狀病灶進行的放療，可使患者姑息性獲益。本研究也顯示，單純局部治療（鞘內化療、頭部放療）者中位生存期60 d，與支持治療者比較，生存期無統計學差異（P=0.893）。單純局部治療與支持治療相比較，雖然不能顯著延長患者的生存時間，但使腦膜轉移病灶的近期客觀緩解率升高，減輕中樞神經系統癥狀，從而改善了患者的生存質量（P=0.027）。

Oechsle等[15]回顧性分析了135例實體瘤腦膜轉移患者的治療療效，接受全身化療聯合鞘內化療的患者生存期明顯高于單純局部化療和放射治療患者（5.6個月vs 1.7個月）。本研究分析了全身治療（全身化療和/或靶向治療）、局部治療（全腦放療和/或鞘內化療）、聯合治療及支持治療對患者生存預后的影響，結果顯示，接受聯合治療的患者可以顯著延長生存期（P=0.001），與上述研究結果一致。Siegal[7]對104例實體瘤LM患者隨機接受全身化療、頭部放療及鞘內化療聯合治療，接受全身化療和頭部放療聯合比較，兩組中位生存期均為4個月，未見統計學差異，且前組患者腦部毒性反應嚴重。該研究提示，三聯方案較二聯方案毒性增加而并未提高療效，也有研究報道腦部放療后鞘內注射MTX會出現較嚴重的腦毒性，先鞘內注射MTX后腦放療會使毒性反應減輕。本研究由于研究的病例數有限，聯合治療的具體模式還需進一步探討。

多元Cox回歸分析結果顯示，近期療效及直接死亡原因為患者獨立的預后因素。臨床上采用有效治療獲得腦膜轉移病灶和原發病灶的緩解/穩定。以上的研究結果表明，經單純全身治療后，即使原發病灶等腦外病灶獲得緩解，但對腦膜轉移病灶療效較差，患者因腦膜病灶進展死亡；單純局部治療可以緩解顱內壓增高等神經癥狀，但多數療效短暫，全身治療聯合局部治療可使患者生存獲益。本研究肺癌腦膜轉移患者中位生存時間為5個月，近期療效緩解/穩定者中位生存期可延長2個月。一般狀況較好的患者應盡早應用聯合治療，體能狀況較差者予積極支持對癥治療，同時依據病況使用鞘內化療，從而緩解癥狀，減輕神經功能損害，盡快提升患者的整體狀況，爭取全身治療的機會。對靶基因檢測，如發現EGFR、ALK基因改變的患者可盡早應用靶向藥物。局部治療方法的選擇可根據是否存在較大腫塊和腦脊液梗阻情況決定首選鞘內化療或放療。

LM的早期診斷有助于及早開始治療。腦脊液細胞學檢查發現癌細胞是確診LM的金標準，增強腦核磁是首選的影像學檢查，首次CSF細胞學檢查陽性率約50%，兩次檢查陽性率可達80%以上。約90%的患者CSF蛋白升高，50%有糖減少，﹤5%的LM常規CSF檢查正常（未發現異常）。CSF蛋白＞500 mg/dl考慮病情進展或合并有腦脊液循環梗阻，有報道顯示30%～70%的LM患者存在部分或完全性腦脊液循環梗阻，對懷疑有腦脊液循環梗阻者推薦做腦脊液流量監測。近年來人們開始應用分子生物學技術檢測腦脊液中的腫瘤DNA和相關抗原，以尋找一種更有效的方法來鎖定高危人群，及早干預，可能會從根本上改善LM的預后。因此LM的早期診斷方法以及最佳的治療模式需要我們繼續研究與探索。

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Clinical features and prognostic factors of lung cancer-induced leptomeningeal metastasis

LI Ning YU Lei YANG Bo-yan#
Department of General Medicine,Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100021,China

ObjectivectiveTo discuss the clinical features,treatment strategies,and prognostic factors of lung cancer-induced leptomeningeal metastasis(LM).MethodethodThisRetrospective analysis studied the clinical and follow-up data of 71 patients with LM in our hospital.Patients’survival curves were plotted using the Kaplan-Meier approach,and factors influencing patient prognosis were analyzed.ResultesultThe median survival time of these 71 patients was 150 d,and the 1-year survivalRate was 22.5%(16/71).Univariate analysis showed that the KPS score,control of primary tumor,treatment strategy,short-term efficacy,and direct cause of death were significantly associated with the survival of patients with LM (P<0.05 for all factors).Multivariate analysis identified short-term efficacy and direct cause of death as the independent prognostic factors for patients with LM(P<0.05 for both factors).ConclusionusionBoth of the short-term efficacy and direct cause of death are independent prognostic factors for patients with LM.Combined treatment(systemic treatment and local treatment)could prolong the survival of these patients,and improve prognosis.

ds:lung cancer;leptomeningeal metastasis;prognostic factors

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.17

2015-08-19）