尼妥珠單抗治療晚期肺鱗癌的臨床觀察

斯曉燕　張力北京協和醫院呼吸內科，北京173

尼妥珠單抗治療晚期肺鱗癌的臨床觀察

斯曉燕張力#
北京協和醫院呼吸內科，北京1007300

目的觀察尼妥珠單抗治療晚期肺鱗癌的臨床療效和安全性。方法回顧性分析12例使用尼妥珠單抗治療肺鱗癌患者的臨床資料，并進行療效和安全性評估。結果3例ⅢB期患者中，2例一線使用尼妥珠單抗聯合同步放化療治療，病情進展（PD）；1例二線使用尼妥珠單抗聯合化療，病情穩定（SD），無進展生存時間為12.0個月。9例Ⅳ期患者中，7例一線使用尼妥珠單抗聯合化療，部分緩解（PR）患者4例，SD患者3例，客觀有效率（ORR）57.1%，疾病控制率（DCR）100%；2例二線使用尼妥珠單抗聯合化療，均為SD。治療期間出現的不良反應包括：中性粒細胞減少7例（58.3%），血小板減少3例（25.0%），嘔吐1例（8.3%），乏力3例（25.0%），神經毒性5例（41.7%），脫發10例（83.3%）。這些不良反應多與聯合使用的化療藥物相關。結論尼妥珠單抗聯合化療治療晚期肺鱗癌的客觀有效率、疾病控制率高，且不良反應可控，值得臨床推廣。

尼妥珠單抗；肺鱗狀細胞癌；晚期；聯合化療

Oncol Prog,2016,14(1)

肺癌是目前發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。非小細胞肺癌的靶點檢測和靶向治療是近年來肺癌治療領域的新突破。其中，表皮生長因子受體（epidermal growth factorReceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因抑制劑、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體的使用提高了晚期非小細胞肺癌治療的療效，延長了患者生存期。但目前的靶向治療多數集中在非鱗型非小細胞肺癌中，治療肺鱗癌可選擇的靶向藥物卻較少。本文觀察分析了使用尼妥珠單抗治療肺鱗癌患者的臨床療效和不良反應，報道如下。

1　資料與方法

1.1資料

選取2012年2月至2015年4月北京協和醫院呼吸內科肺癌中心收治的使用尼妥珠單抗治療晚期肺鱗癌患者12例。入組標準：①經組織病理學或細胞學確診為肺鱗癌；②ⅢB期、Ⅳ期或者不可手術切除的ⅢA期患者；③根據實體腫瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）1.1版評價治療前有可測量靶病灶；④自愿接受尼妥珠單抗治療的患者；所有患者均簽署了知情同意書，并接受隨訪。入組患者男性11例，女性1例，中位年齡72.5歲（51～76歲），ⅢB 期3例，Ⅳ期9例，ECOG評分0～2分。

1.2治療方法

使用尼妥珠單抗單次劑量為400 mg，需稀釋于250 ml生理鹽水中靜脈滴注，給藥時間控制在60 min以上，并在給藥結束1 h內避免滴注生理鹽水以外的其他藥物。根據患者病情聯合放化療或單純使用尼妥珠單抗治療。如聯合化療治療后病情狀態仍為PR或SD，則停止化療，需繼續給予尼妥珠單抗維持治療直至腫瘤進展或因不良反應不能耐受。與化療聯合使用尼妥珠單抗時，第1、8天各使用1次（21 d為1個周期）；維持治療每2周使用1次。腫瘤的EGFR突變及ALK重排檢測均在北京協和醫院病理科完成，且所有檢測均由同一名病理醫師完成。

1.3療效評價及不良反應評價

給藥后每6周隨診1次，進行療效評價。全部患者均根據RECIST 1.1版進行療效評價。評價結果分為完全緩解（completeResponse，CR）、部分緩解（partialResponse，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）。無進展生存期（progression free survival，PFS）為治療開始至病情進展或死亡時間。總生存期（overall survival，OS）為治療開始至死亡時間。根據美國國立癌癥研究所通用不良事件術語標準（NCI-CTCAE）4.0版進行不良反應評估。

1.4體能評價

在治療前和治療6周后根據美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態（performance status，PS）標準進行體能評分。

1.5統計學分析

使用SPSS 15.0統計軟件分析數據。計算客觀有效率（CR+PR的患者數占總患者數的百分比）、疾病控制率（CR+PR+SD的患者數占總患者數百分比）、中位PFS、中位OS。

2　結果

2.1療效分析

患者基線情況及治療情況見表1。截至2015 年4月1日，有6例死亡，6例仍生存，無失訪病例。所有患者EGFR突變和ALK重排檢測結果均為陰性。3例ⅢB期患者，其中2例一線使用尼妥珠單抗聯合同步放化療治療，療效為PD；1例二線使用尼妥珠單抗聯合化療，療效為SD，PFS為12.0個月。9例Ⅳ期患者，7例一線使用尼妥珠單抗聯合化療，PR4例，SD3例，ORR為57.1%，DCR為100%，中位PFS為5.1個月，因仍有4例存活，尚不能統計中位總生存；2例二線使用尼妥珠單抗聯合化療，結果療效均為SD。

表1　12例患者的基線特征及所采取的治療方案和療效

2.2ECOG評分

2例患者在尼妥珠單抗和同步放化療后ECOG評分由0分變為2分，1例患者在尼妥珠單抗聯合化療后ECOG評分由2分變為1分；其余患者的體能狀態評分均同治療前。

2.3安全性評價

整個治療過程中，患者對尼妥珠單抗治療的耐受性較好。治療過程中的不良反應見表2。出現3、4級不良反應的僅5例，均為中性粒細胞減少。上述不良反應經對癥處理后均能緩解或自行緩解，無中止治療患者。

3　討論

大多數非小細胞肺癌腫瘤組織表達或者過度表達EGFR[1-3]。EGFR單克隆抗體通過與EGFR胞外配體結合，使受體內化、降解，表達下調[4-5]；同時可以通過抗體依賴細胞毒作用，使免疫系統攻擊腫瘤細胞。尼妥珠單抗是人源化EGFR IgG1單克隆抗體，人源化程度達95%[6]。與其他EGFR單克隆抗體相比，尼妥珠單抗主要優勢在于對皮膚不良反應小，也不會導致低鎂血癥和胃腸道不良反應。Babu等[7]總結了尼妥珠單抗聯合化療對比單純化療治療晚期非小細胞肺癌的多中心隨機開放標簽Ⅱ期臨床研究，提出尼妥珠單抗聯合化療可顯著提高客觀反應率（尼妥珠單抗聯合化療組為54%，單純化療組為34.5%，P=0.04），且患者耐受性好。其中肺鱗癌亞組尼妥珠單抗聯合化療的客觀有效率達到64.3%，提示尼妥珠單抗在肺鱗癌的治療中發揮很大作用。

表2　尼妥珠單抗聯合化療和/或放療治療晚期肺鱗癌的不良反應比較

臨床研究顯示，尼妥珠單抗單次給藥100～800 mg，患者均具備很好的耐受性[8]。在腦和頭頸部腫瘤的研究中，尼妥珠單抗的單次給藥劑量為100、200、400 mg，無研究顯示單次給藥劑量達到800 mg時能夠增加療效。尼妥珠單抗單次給藥50、100、200、400 mg的半衰期分別為62.92、82.60、302.95、304.52 h[9]。目前的肺鱗癌治療方案多為21d 1個周期。因此，從療效、安全性等因素考慮，選擇在聯合化療時第1、8天給藥，單獨使用時每兩周給藥1次，每次400 mg效果更佳。

Teng等[10]在體外研究中發現，尼妥珠單抗能夠增加非小細胞肺癌細胞系對放療的敏感性。Choi 等[11]對無法根治治療的ⅡB～Ⅳ期非小細胞肺癌患者，進行尼妥珠單抗聯合放療的Ⅰ期臨床研究，結果證實患者有很好的耐受性。Bebb等[12]也開展了尼妥珠單抗聯合放療治療非小細胞肺癌患者的Ⅰ期臨床研究，結果發現不良反應低，無皮膚不良反應，客觀有效率為66%，疾病控制率為94%。本研究中2例一線使用尼妥珠單抗聯合同步放化療的患者，疾病均出現進展。由于目前樣本量較少，尼妥珠單抗聯合同步放化療的療效和安全性還需要進一步研究。

值得關注的是，本研究有7例一線使用尼妥珠單抗聯合化療的患者，ORR為57.1%，DCR為100%，這遠高于目前肺鱗癌一線化療約30%的客觀有效率。因為這7例患者年齡偏大（中位年齡72歲），且有2例為聯合單藥化療，這也可能對療效和生存數據存在一定影響。有患者雖然在尼妥珠單抗聯合依托泊苷治療后獲得了PR，但是PFS和OS卻并不理想，這可能與患者年齡較大、治療前患有高鈣血癥有關。

皮膚不良反應是EGFR通路抑制劑最常見的不良反應。與西妥昔單抗相比，尼妥珠單抗的優點就是皮膚不良反應發生率低[13]。治療過程中出現的不良反應與聯合使用的化療相關，因此患者并未對尼妥珠單抗的不良反應而中止治療。在尼妥珠單抗的維持治療中，同時無明顯不良反應發生。本研究也證實了患者對尼妥珠單抗使用的良好耐受性。

4　小結

尼妥珠單抗聯合化療治療肺鱗癌，療效較好，不良反應小，患者耐受性好。但本研究為回顧性分析，且樣本量有限，未設置隨機對照組，還需進一步擴大樣本量，總結肺鱗癌患者一線使用尼妥珠單抗聯合放化療的相關數據，進行前瞻性隨機對照研究，從而得出更可靠的數據，使研究得到新的進展，也為臨床肺鱗癌的治療提供更多的幫助。

[1]Tsao MS,Sakurada A,Cutz JC,et al.Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome[J].N Engl J Med,2005,353(2):133-144.

[2]Hinch FR,Varella-Gareia M,Bunn PA,et al.Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(31):5034-5042.

[3]Brabender J,Danenberg KD,MetzgerR,et al.Epidermal growth factorReceptor and HER2-neu mRNA expression in non-small cell lung cancer is correlated with survival[J].Clin CancerRes,2001,7(7):1850-1855.

[4]Gerber DE.EGFR inhibition in the treatment of non-small cell lung cancer[J].Drug DevRes,2008,69(6):359-372.

[5]Prewett M,Rockwell P,RockwellRF,et al.The biologic effects of C225,a chimeric monoclonal antibody to the EGFR,on human prostate carcinoma[J].J Immunother Emphasis Tumor Immunol,1996,19(5):419-427.

[6]Mateo C,Moreno E,Amour K,et al.Humanization of a mouse monoclonal antibody that blocks the epidermal growth factorReceptor:recovery of antagonistic activity[J].Immunotechnology,1997,3(1):71-81.

[7]Babu KG,Prabhash K,Vaid AK,et al.Nimotuzumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced nonsmall-cell lung cancer:a multicenter,randomized,open-label Phase II study[J].Onco Targets Ther,2014,7:1051-1060.

[8]You B,Brade A,Magalhaes JM,et al.A dose-escalation phase I trial of nimotuzumab,an antibody against the epidermal growth factorReceptor,in patients with advanced solid malignancies[J].Invest New Drugs,2011,29(5):996-1003.

[9]Crombet T1,Torres L,Neninger E,et al.Pharmacological evaluation of humanized anti-epidermal growth factorReceptor,monoclonal antibody h-R3,in patients with advanced epithelial-derived cancer[J].J Immunother,2003,26 (2):139-148.

[10]Teng K,Zhang Y,Hu X,et al.Nimotuzumab enhances Radiation sensitivity of NSCLC H292 cells in vitro by blocking epidermal growth factorReceptor nuclear translocation and inhibitingRadiation-induced DNA damageRepair[J].Onco Targets Ther,2015,8:809-818.

[11]Choi HJ,Sohn JH,Lee CG,et al.Phase I clinical trial of the anti-EGFR monoclonal antibody nimotuzumab with concurrent external thoracicRadiotherapy in Canadian patients diagnosed with stage IIb,III or IV non-small cell lung cancer unsuitable forRadical therapy[J].Cancer chemother Pharmacol,2011,67(4):837-845.

[12]Bebb G,Smith C,Rorke S,et al.Phase I clinical trial of the anti-EGFR monoclonal antibody nimotuzumab with concurrent external thoracicRadiotherapy in Canadian patients diagnosed with stage IIb,III or IV non-small cell lung cancer unsuitable forRadical therapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(4):837.

[13]Boland WK,Bebb G.Nimotuzumab:a novel anti-EGFR monoclonal antibody thatRetains anti-EGFR activity while minimizing skin toxicity[J].Expert Opin Biol Ther,2009, 9(9):1199-206.

Clinical observation of nimotuzumab in advanced lung squamous cell carcinoma

SI Xiao-yan ZHANG Li#
Department ofRespiratory Medicine,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China

ObjectivectiveTo evaluate the efficacy and safety of nimotuzumab in the treatment of advanced lung squamous cell carcinoma.MethodethodARetrospective analysis of clinical data was conducted in 12 patients with advanced lung squamous cell carcinoma,who were administered with nimotuzumab,and the efficacy and safety were evaluated accordingly.ResultesultAmong three patients of stageⅢB lung cancer,2 patients were treated by nimotuzumab combined with concurrent chemoradiation as first line treatment,but diseases progressed(PD)in both patients;one patient treated by nimotuzumab with chemotherapy as second line treatment had stable disease(SD)and 12 months of progression-free survival(PFS).Among 9 patients with stageⅣlung cancer,7 cases were treated by nimotuzumab and chemotherapy as first line treatment,with 4 cases of partialRemission(PR)and 3 cases of SD.ObjectiveResponseRate(ORR)of these seven patients was 57.1%,and disease controlRate(DCR)was 100%;two patients treated by nimotuzumab with chemotherapy as second line treatment had SD.All the adverse effects were manageable,including 7 cases(58.3%)of neutropenia,3 cases (25.0%)of thrombocytopenia,1 case(8.3%)of vomiting,3 cases(25.0%)of fatigue,5 cases(41.7%)of peripheral sensory neuropathy,and 10 cases(83.3%)of alopecia.All were chemotherapy-related effects.ConclusionusionThe objectiveResponseRate and disease controlRate of nimotuzumab combined with chemotherapy are high in patients with advanced lung squamous carcinoma,and adverse effects are manageable,making it a clinically practicable therapy.

ds:nimotuzumab;lung squamous cell carcinoma;advanced stage;combined chemotherapy

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.19

（corresponding author），郵箱：zhangli1026@aliyun.com

2015-06-09）