右側顳葉癲癇的靜息態大腦熵改變及與警覺的關系

周慕華，　鄭金甌，　劉慧華，　李健萍，　鐘　丹

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右側顳葉癲癇的靜息態大腦熵改變及與警覺的關系

周慕華，鄭金甌，劉慧華，李健萍，鐘丹

目的應用靜息態功能磁共振成像研究右側顳葉癲癇(right temploal lobe epilepsy，rTLE)患者大腦熵的改變及其與警覺功能的關系。方法利用注意網絡測試 (attention network test，ANT)對20名rTLE患者和22名健康對照者的警覺功能進行研究；同時計算兩組被試靜息態功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI)下的大腦熵(Brain Entropy，BEN)，并選取兩組的差異腦區(P<0.01)作為感興趣區(region of interesting，ROI)，提取熵值和各區的部分各向異性指數(fractional anisotropy，FA)值；分別對大腦熵值、FA值和警覺功能之間關系進行研究。結果與正常人相比，rTLE患者的固有警覺和位相性警覺反應時間顯著增加；大腦熵在右顳下回、左額上回眶部顯著增加，在右側楔前葉、左側頂上小葉等腦區顯著降低；左額上回眶部的FA值較正常對照顯著減小；固有警覺反應時間與左額上回眶部熵值呈正相關，與右側楔前葉、左中央后回熵值呈負相關；位相性警覺反應時間與左額上回眶部的FA值、右側楔前葉熵值及左中央后回熵值呈負相關。結論rTLE患者警覺功能的下降與某些腦區其靜息態大腦熵的改變和局部細微結構的損害有關，BEN作為一個新的指標可以用來研究癲癇患者腦功能。

顳葉癲癇；靜息態功能磁共振；大腦熵；警覺

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)反復發作會造成患者學習記憶、語言、智能等認知功能障礙[1]。注意是一切認知功能的基礎，Posner等[2]學者將注意功能分為 3 個模塊：警覺網絡、定向網絡、執行控制網絡。警覺網絡功能是對刺激信息達到并持續保持高度警覺的一種狀態，是信息連續加工的前提。根據目標刺激出現前有無暗示信號的提示，警覺可以細分為位相性警覺(phasic alertness)和固有警覺(intrinsic alertness)[3]，前者是指在缺少外部信號刺激情況下對內部覺醒的控制，后者是指在短暫接受外部刺激和信號情況下的反應能力提升。

熵是一種非線性動力學參數，可以用于衡量時間序列中新信息發生率，預測體系混亂程度[4]，熵值增高表示一個系統的隨機性增加,意味著系統活動的可預見性和規律性降低[5]。長久以來，通過電生理等數據,熵一直被用于評估不同的大腦狀態。近年來，有學者應用fMRI對于正常人[6]或者不同疾病狀態如精神分裂癥[7]等進行研究，都發現了大腦熵值的改變。本研究將應用rs-fMRI對rTLE患者的大腦熵的改變及其與警覺反應的關系進行探索。

1　材料與方法

1.1研究對象右側顳葉癲癇組：連續收錄2013年9月～2016年2月在本院癲癇門診就診或住院的右側癲癇患者。癲癇診斷根據國際抗癲癇聯盟提出的癲癇診斷標準執行。rTLE組入組標準：(1)臨床發作癥狀提示致癇病灶位于顳葉； (2)影像學提示右側海馬硬化或萎縮；(3)發作期或發作間期EEG提示致癇病灶位于右側顳葉(第2、3項中至少符合一項)；(4)遵照國際抗癲癇聯盟癲癇發作和癲癇綜合征的治療指南(2006)規范化使用抗癲癇藥物。排除標準：(1)合并有其他嚴重軀體疾病；(2)藥物濫用患者;(3)簡易精神狀態量表(MMSE)評分>24。健康對照組：選擇與上述 rTLE 患者性別、年齡、受教育程度相匹配的健康志愿者，所有被試者入組前均被詳細告知并取得其知情同意。本研究得到廣西醫科大學倫理委員會的認可。

1.2行為學測試采用Fan[8]等設計的注意網絡測驗 。在電腦屏幕中心處的“+”為注視點，刺激信號在其上方或下方出現，可以是暗示信號“*”，也可是靶信號“→”。暗示信號出現的狀態分4種：沒有出現、在中心點位置出現、在中心點上下同時出現(雙重暗示)、在中心點上或下方單獨出現(空間暗示) 。靶信號的形式有兩種：中間箭頭的方向與左右4個箭頭方向一致或者相反，中間的箭頭為靶信號。囑被試者距屏幕前60 cm，手指置于反應鍵上，正確并迅速判斷靶信號的朝向。電腦記錄被試的反應正誤和時間。整個實驗總耗時約 25 min。警覺網絡反應時間(reaction time，RT)等于固有警覺(無線索提示)反應時間RT減去位相性警覺(雙重提示)反應時間RT。

1.3設備及掃描參數使用荷蘭PHILIPS公司Achieva 3.0T超導磁共振掃描儀，在標準的頭線圈內完成掃描。受試者首先進行常規頭部MRI掃描，包括快速自旋回波軸位T2WI[重復時間(TR)3000 ms、回波時間(TE)80 ms]、T1WI (TR2000 ms，TE 10 ms)，以排除腦部器質性病變。 Rs-fMRI掃描:將軸位T2結構像作為定位像，采用平面回波成像(EPI)序列，TR為 2000 ms、TE 為 30 ms，共 31層;視野為 220 × 220、層厚為5 cm、層距為 1 mm，翻轉角為 90°，掃描時間 180 s。DTI 掃描:檢查采用ZOOM梯度場，DW-EPI 序列橫軸位掃描，TR=1000 ms、TE=15 ms、層厚=2 mm、層距 =0、FOV=24 cm× 24 cm、矩陣128 ×128、NEX2，采用b值為0，1000 m2/s，彌散敏感梯度為非同一直線上的32 個梯度方向，掃描層數64層，掃描時間224 s。

1.4數據處理靜息態數據用DPARSFA V2.3 (http://rfmri.org/DPARSF_V2_3)，檢查頭動大小，剔除平動大于2 mm，轉動大于 2°的被試者。然后在Matlab 7.14.0(Mathworks,Natick,MA,USA)上運行大腦熵圖工具包Brain Entropy mapping tool-box(https://cfn.upenn.edu/～zewang/BENtbx.php)對大腦熵進行計算，得到大腦熵圖(BEN map)。DTI數據用PANDA-1.3.0(http://www.nitrc.org/projects/panda/)軟件進行處理，計算出ROI區的部分各向異性指數FA值。

1.5統計學分析在SPSS(SPSS version 16,Chicago,IL,USA)上分別對兩組被試警覺網絡反應時間、固有警覺、位相性警覺反應時間作雙樣本t檢驗，P<0.05有統計學意義。以性別、年齡、受教育程度作為協變量，對正常人和患者組的大腦熵圖在RESTing-state fMRI data analysis toolkit(REST,by Song Xiaowei,http://resting-fmri.sourceforge.net)進行雙樣本t檢驗，得到兩組被試者腦熵值有統計學差異的腦區(P<0.01,alphasim校正，cluster>67)，并將得到的有統計學意義的差異腦區作為感興趣區(ROI)，提取兩組被試在這些腦區的熵值，并分別與固有警覺、位相性警覺及警覺網絡反應時間在SPSS上作Pearson相關分析。將兩組被試的ROI區FA值在SPSS上進行雙樣本t檢驗；并將相應的ROI區的FA值與腦熵值、警覺反應時間等作Pearson相關分析。統計學閾值P<0.05。

2　結　果

2.1一般資料共入組TLE患者20例,男9例,女11例,均為右利手,年齡(26.3±6.0)歲,平均受教育年限(13.5±5.5)年。健康志愿者22名,均為右利手,男10例,女12例,年齡(25.8±6.3)歲,平均受教育年限(13.8±6.5)年。

2.2行為學檢測結果 患者組ANT中警覺網絡反應時間RT與健康受試組警覺反應時間RT相比并無顯著統計學差異；患者組固有警覺反應時間與位相性警覺反應時間都比對照組顯著增加，說明右側顳葉癲癇患者警覺功能受到一定程度損害(見表1)。

2.3大腦熵圖改變跟正常對照相比，rTLE患者在右顳下回、左額上回眶部的大腦熵顯著增加，在右側楔前葉、左側頂上小葉、右側中央前回、左側中央后回大腦熵值顯著降低(見表2)(見圖1)。

2.4DTI結果兩組ROI的FA值分別在右顳下回(P=0.016)，左額上回眶部(P=0.000)發現有顯著統計學意義，而右側楔前葉、左側頂上小葉、右側中央前回、左側中央后回(P=0.145～0.701)并未發現有顯著統計學差(見表3)。

表1　右側顳葉癲癇患者和健康對照ANT測試

注：時間單位:ms；與正常對照組比較*P<0.05

表2　右側顳葉癲癇患者和健康對照BEN雙樣本t檢驗結果

注：雙樣本t檢驗P<0.01，Alphasim校正，MNI坐標：蒙特利爾坐標

表3　右側顳葉癲癇患者和正常人ROI區FA值的雙樣本t檢驗結果

與健康對照組比較*P<0.05

2.5相關分析結果在ROI的熵值與警覺的相關分析中，并未發現警覺反應時間RT與BEN有相關關系(P=0.067～0.840)，而固有警覺反應時間與左額上回眶部BEN呈正相關(P=0.020，r=0.349)，與右楔前葉BEN(P=0.028，r=-0.339)、左中央后回BEN(P=0.033，r=-0.330)呈負相關關系；位相性警覺反應時間與右楔前葉BEN(P=0.012，r=-0.383)，左中央后回BEN(P=0.036，r=-0.324)呈負相關，并與左額上回眶部的FA值成呈負相關(P=0.050，r=-0.304)。

3　討　論

TLE患者的認知功能常受到損害。在行為學的研究中，rTLE患者的固有警覺反應時間和位相性警覺反應時間顯著低于健康人，說明患者的警覺能力受到了損害，這與Cerminara等[9]對兒童失神性癲癇的研究結果相同，也與我們之前的研究結果一致[10,11]。然而我們沒有觀察到患者警覺反應時間RT與健康人有差異，可能的原因是靶信號呈現的時間較短暫，容易受到分心、視力及合作程度等因素的影響[12]。

BEN是一個利用靜息態磁共振評價大腦活動狀態的新指標，據我們所知，這是首次在TLE患者上運用rs-fMRI進行BEN的研究。BEN代表大腦狀態的隨機性和規律程度。本研究中我們發現在右側顳下回、左側額上回眶部，患者的大腦熵顯著升高，意味著這兩個腦區大腦活動的規律程度比其它腦區差，混亂程度增加。這可能是由于組織內部之間或與外部的聯系受到損害造成的[13]。Mankinen[14]等發現在TLE患者ReHo值升高發生于后扣帶回及右側顳葉，而小腦的值下降，與本研究中右側顳葉的損害觀點一致。顳葉癲癇病灶現在大多認為起源于顳葉。癲癇反復發作，腦內神經元高度同步化異常放電使得大腦的混亂程度增加，熵值升高。

在我們的研究中，熵值增加的腦區還位于左側額上回眶部，可能是在癲癇發作過程中放電傳播至了左側額葉腦區，從而熵值升高。而Liao[15]等在利用功能磁共振對內側顳葉癲癇患者的功能連接及小世界網絡屬性的研究發現，患者在雙側直回、左側額上回眶部、左額中回及右側額中、下回眶部與大腦其它腦區的節點強度明顯增加，同時發現在顳葉內部、額葉內部及額頂葉之間的功能連接也明顯增加。這些結果也符合Vaillancourt和Newell[16]對于大腦復雜程度在疾病或衰老狀態下增加的假設。而在行為學的相關分析中也支持這一改變，雖然我們并未發現大腦熵值與警覺反應時間RT有相關關系，但左額上回眶部的熵值與固有警覺反應時間呈正相關，即熵值越高，反應時間越長，警覺越差。值得一提的是，我們的研究結果熵值升高的腦區位于左側額葉，而病灶位于右側，我們并未在右側額葉區域發現熵值的異常，發生這種改變的原因尚未清楚，有待進一步的研究探索。

在右側楔前葉、左側頂上小葉、右側中央前回、左側中央后回的大腦熵值降低，提示這些腦區活動的規律程度升高，混亂程度下降。在這些腦區熵值的降低可能是一種代償機制[13]。我們的行為學數據中固有警覺和位相性警覺反應時間分別與右側楔前葉、左側中央后回的大腦熵值呈負相關關系，即警覺反應時間越長，警覺越差，大腦熵值就越低。我們認為可能的原因是癲癇放電對患者大腦功能造成的傷害并不局限于警覺功能，其它如執行、記憶等功能也受到了嚴重的影響，而熵值降低作為一種代償形式，其降低程度越大，說明大腦受到的損害越大，因此需要的代償就越多，從而表現出在這些腦區的大腦熵代償程度越明顯。在可代償的范圍內，熵值的降低可能意味著大腦功能的維持，在這個時期，熵值下降越多，警覺功能越好，但是超過這個范圍后，系統平衡不能維持，可能在警覺功能上就會表現出損害越大，熵值下降越嚴重。當然，還需要更多的研究來進行探索。

在對結構的分析中，我們對BEN改變的各個腦區作為ROI計算FA值，通過與正常對照組的比較發現分別在右顳下回、左側額上回眶部的FA值在rTLE患者中顯著減小，說明疾病狀態下大腦局部細微結構也受到損害。盡管我們并沒有發現其改變與相應腦區熵值改變在統計學上有相關關系，但因為我們選擇的ROI是兩組被試BEN有統計學差異的腦區，這提示我們熵值的升高可能跟細微結構的損害有一定關系。FA值降低，意味著該處神經纖維完整性受到損害，同時這也是大腦活動變得不規律的原因。同樣的，Zhou等[13]在對多發性硬化患者的研究中也發現了雙側輔助運動區的熵值升高與平均彌散率呈正相關，即局部結構的損害與熵值升高有關系。在BEN增加的腦區FA值減小，而在BEN下降的腦區并未發現FA值得減小，這從另一方面提示熵的下降可能是一種代償作用，而熵的增加伴隨著大腦結構的損害。與此同時，我們的研究結果發現左側額上回眶部的FA值與位相性警覺反應時間呈負相關關系，即FA值越小，位相性警覺反應時間越長，也就意味著位相性警覺功能越差，提示左側額上回眶部在rTLE患者的警覺功能網絡中具有一定的作用，Clemens[17]，Fan[18]等也曾發現左額葉與警覺功能有關系。

本研究首次利用靜息態功能磁共振對大腦的熵值進行分析，發現rTLE患者警覺功能的下降與其靜息態大腦熵的改變及局部細微結構的損害有一定的關系，BEN可以用來研究癲癇患者的警覺能力損害與大腦功能改變的關系；rTLE患者熵值增加的腦區FA值減小，提示其大腦熵的改變與腦內結構改變有關。大腦熵作為一種新的大腦功能評價指標具有一定的意義，可以用來觀測大腦在癲癇狀態下的混亂程度的改變。

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[18]Fan J,McCandliss BD,Fossella J,et al.The activation of attentional networks[J].Neuroimage,2005,26(2):471-479.

圖1rTLE患者與正常人BEN的雙樣本t檢驗結果(rTLE患者>正常人)。與正常人相比，在右顳下回、左額上回眶部的大腦熵顯著增加，在右側楔前葉、左側頂上小葉、右側中央前回、左側中央后回大腦熵值顯著降低(P<0.01，Alphasim校正，cluster>67)，圖中右側的色度尺表示t值范圍

Resting state brain entropy alterations in right tempor-al lobe epilepsy a-nd the relationship with alertness

ZHOUMuhua,ZHENGJinou,LIUHuihua,etal.

(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

ObjectiveTo characterize brain entropy (BEN) in right temporal lobe epilepsy (rTLE) using resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) and explore its relationship with alertness.MethodsThe present study recruited 20 patients with right TLE and 22 healthy controls.All of the participants underwent rs-fMRI scan、Diffusion tensor imaging(DTI) scan and the attention network test (ANT).And then calculated BEN of the two groups,the differences between the two groups were evaluated using two sample t test (P<0.01),choose the statistically significant areas as the region of interesting(ROI).Entropy and fractional anisotropy(FA) of this areas were calculated;correlation analysis were employed to examine the relationships between alterations in BEN and alertness performance in patients with rTLE.ResultsCompared with normal,the intrinsic and phasic alertness performances of the patients were impaired.Brain entropy was significant increased in right inferior temporal gyrus(rITG),left superior frontal gyrus,orbita (lSFGorb) and decreased in the right precuneus (rPCUN),left superior parietal lobule(lSPL),left postcentral gyrus(lPoCG),right precentral gyrus (rPreCG).The FA of lSFGorb was decreased than normal.Positive correlation was found between intrinsic alertness reaction time and entropy in lSFGorb.ConclusionPatients with rTLE have alert function declined,and it have a relationship with the alter of BEN and local tissue.We suggest BEN as a novel and useful tool for characterizing TLE.

Temporal lobe epilepsy;Resting-state functional magnetic resonance imaging;Brain entropy;Alertness

1003-2754(2016)08-0703-05

2016-06-15；

2016-08-02

國家自然科學基金(81360202)；廣西自然科學基金(2015GXNSFAA139129)

(廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，廣西 南寧 530021))

鄭金甌，E-mail:jinouzheng@163.com

R742.1

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