丘腦前核與記憶障礙的研究進展

劉曉亭，　唐　敏，　朱幼玲，　席春華

?

丘腦前核與記憶障礙的研究進展

劉曉亭，唐敏，朱幼玲，席春華

丘腦損傷后會出現各種記憶功能的障礙,Morris迷宮測試發現通過電刺激大鼠的丘腦前核深部，可明顯改善記憶功能[1]。同樣的方法電刺激癲癇患者的丘腦前核深部，也可以使受損的記憶功能得到顯著提高[2]。目前的解剖已證實丘腦前核與海馬、扣帶回之間存在往返神經纖維聯系，并且參與形成Papez環路，故丘腦前核是參與記憶過程的重要部位之一[3]。丘腦前核損害引起的記憶功能障礙主要表現為空間工作記憶及情景記憶的受損，本文就丘腦前核與記憶作一總結。

1　丘腦前核的解剖及神經纖維聯系

丘腦前核由前腹側核(Anterior ventral nuclei，AV)、前背側核(Anterior dorsal nuclei，AD)、前內側核(Anterior medial nuclei，AM)3個亞核組成,位于丘腦前結節的深部,其中前腹側核最大，前內側核次之，前背側核最小。

丘腦前核與海馬及皮質有著直接及間接的聯系，其中海馬發出的纖維通過穹窿到達丘腦前核為直接通路，間接通路是指由海馬發出的傳出纖維，通過彎窿中轉后到達乳頭體，后通過乳頭丘腦束傳出至丘腦前核。另外，海馬也可以接受來自丘腦前核直接發出的纖維，因此海馬與丘腦前核之間存在往返的神經纖維聯系。丘腦前核也可以發出神經纖維到扣帶回，海馬接受來自扣帶回的傳出纖維，同樣，扣帶回也可以發出纖維到丘腦前核，因此丘腦前核與扣帶回也相互聯系，海馬-穹窿-乳頭體-乳頭丘腦束-丘腦前核-扣帶回-海馬之間形成一個完整的神經環路。丘腦前核內不同的亞核神經纖維聯系也不完全一致,內側乳頭體發出的纖維到達丘腦前腹側核，外側乳頭體發出的纖維傳出到達丘腦前背側核，而且海馬發出的神經纖維也可以被丘腦前背側核接收。從丘腦前核的解剖及神經纖維聯系發現，丘腦前核處于記憶環路的重要位置，因此丘腦前核與記憶密切相關。圖為丘腦及丘腦前核的神經纖維通路(見圖1)。

圖1丘腦的神經纖維聯系

2　丘腦前核與記憶的動物研究

2.1丘腦前核與空間記憶空間工作記憶又稱短時記憶，目前研究認為空間工作記憶主要由以下通路完成：包括皮質-紋狀體-丘腦-背側前額葉-紋狀體神經通路及枕葉皮質-顳葉下部皮質-紋狀體-丘腦-腹側前額葉-紋狀體神經通路。丘腦前核損傷引起的記憶受損已被證實多次[4]，而且已證明是丘腦前核不是臨近核團的損傷引起的記憶障礙。丘腦背外側、板內側核、中央核甚至背內側核的損害對空間工作記憶影響均不大，這進一步表明丘腦前核是參與記憶加工的重要腦區。

Morris水迷宮提供了更加準確及靈活的相關空間記憶的研究方法。例如，采用恒定的起點訓練，然后把大鼠從不同的單一起點釋放，來評估其空間表現的靈活性，在這一實驗中即使是開始采用恒定的起點訓練,丘腦前核受損的大鼠也表現出明顯的缺損。但是隨著測試時間延長，他們最終可以完成。不過后來在新的起點測試中卻發現這些大鼠表現出不相符的行為減弱，這表明丘腦前核受損的大鼠不能夠靈活應用學習過的信息[5]，這一研究證明丘腦前核在空間記憶中的重要作用。支持這一觀點的并不局限于Morris水迷宮實驗，放射臂迷宮同樣驗證了丘腦前核損傷會導致工作記憶和空間記憶的損害[6]。

丘腦前核和海馬都參與內側顳葉-間腦的神經記憶通路,通路中任何環節中斷都會影響記憶功能,并且很多不同記憶過程的完成都需要丘腦前核和海馬相互依賴。當單側丘腦和對側海馬受損再加上扣帶皮質受損時，記憶功能缺損會更嚴重[7]。破壞大鼠的單側丘腦前核和對側海馬作為實驗組，同時選擇同側丘腦前核及海馬同時破壞的大鼠或者僅有單側海馬受到破壞的大鼠作為對照,讓這些大鼠同時在Morris水迷宮和T迷宮中進行測試，結果發現實驗組大鼠的空間記憶受損明顯，而對照組的空間記憶幾乎不受影響，在Morris水迷宮中，丘腦前核和海馬對側的損害會引起相似的缺損癥狀[8]。丘腦前核損傷比穹窿損傷產生更嚴重的記憶缺損及搜索策略的效率下降,這表明丘腦前核的損傷引起的空間處理能力的缺損是由丘腦前核傳入海馬的神經纖維損害引起，不能夠完全由海馬通過穹窿傳入丘腦前核的纖維損害來解釋。穹窿部和丘腦前核的連接處受損會產生更嚴重的記憶功能缺損[9]，這表明海馬和丘腦前核之間的許多通路可以維持空間記憶。因此丘腦前核在空間記憶通路中占據重要地位，并且依賴于丘腦前核和海馬的相互作用。

2.2丘腦前核與情景記憶情景記憶是發生在一定時間和地點的事件(情景)記憶，由編碼、鞏固、儲存、提取4個過程組成，參與情景記憶的神經纖維傳導的重要腦區為海馬，信息的存入和取出主要由額葉及內側顳葉負責，扣帶回負責信息的成功提取[10]。額葉、顳葉、皮質下損傷均會引起情景記憶編碼受損，其中丘腦投射至額葉皮質的神經纖維聯系中斷這一皮質下損傷會使情景記憶受損嚴重[11]。丘腦前核損傷不僅會導致記憶減弱，還會引起扣帶皮質的功能障礙[12]。扣帶皮質也參與空間記憶及情景記憶[13]。研究發現[14]恒河猴雙側丘腦損害會使情景記憶明顯受損。

研究大鼠最初被要求連續聞到6種氣味，隨后同時給予這6種氣味中的兩種進行測試，大鼠必須選擇一系列氣味中最先聞到的氣味才能獲得獎勵。丘腦前核損傷會破壞識別之前的氣味的能力，但是不影響識別新的氣味的能力。這表明[15]大鼠具有使用情景信息去處理嗅覺學習列表中任務的沖突能力，而丘腦前核損傷會妨礙動物這一功能，這表明丘腦前核在情景記憶中的作用。

2.3丘腦前核與參考記憶及學習記憶丘腦前核不僅與空間工作記憶相關，還可能與空間參考記憶相關。在Morris水迷宮中丘腦前核受損的大鼠遇到障礙后逃避反應時間顯著延長，而且穿臺的能力明顯受損,這表明丘腦前核受損會影響空間參考記憶的過程。Aggleton等[16]通過單純破壞大鼠的丘腦前核或者彎窿來研究結構性學習記憶的受損情況,采用空間轉換實驗及幾何學習實驗對受損的大鼠進行測評,結果發現結構性學習記憶能力無明顯改變，這表明丘腦前核不參與結構性學習記憶過程。

動物實驗研究表明丘腦前核損害會引起各種記憶功能受損，主要表現為空間工作記憶、空間參考記憶及情景記憶的受損，而丘腦前核在這一記憶通路中處于重要位置，并且與海馬扣帶回之間相互依賴。

3　丘腦前核亞核及生化

為了明確丘腦前核中三大亞核在功能上的區別與聯系，開放式水迷宮的研究中發現[17]，注射鵝膏覃氨酸破壞大鼠丘腦前核中單獨一個核團或者同時破壞兩個核團,其空間工作記憶僅輕度受損，然而丘腦前核三大亞核同時受到破壞時，大鼠的空間工作記憶能力明顯減弱，因此丘腦前核的三大亞核之間相互依賴，丘腦前核單個亞核的損害不會引起空間工作記憶的嚴重受損，這表明丘腦前核三大亞核共同作為整體參與空間學習記憶。

丘腦和認知的神經環路模式經過親代謝型谷氨酸受體發揮作用[18]。有研究發現[1]電刺激大鼠的丘腦前核深部，p-細胞外調節蛋白激酶的表達會較前明顯增加，這表明丘腦前核通過細胞內的信號轉導參與記憶的過程。

4　丘腦前核與記憶的臨床研究

周愛紅等[19]對丘腦前核卒中的8例老年患者進行了廣泛記憶功能測評，通過左側與右側對比表明，左側丘腦前核可能參與言語性記憶過程及延時回憶過程，而右側損傷引起的言語性記憶障礙比左側微弱。也有研究表明雙背內側丘腦損傷的患者而沒有丘腦前核的損傷，卻發現其出現典型的記憶障礙綜合征，包括順行性及逆行性記憶，而內隱性記憶相對保留[20]。臨床對于丘腦不同核團與各種記憶的神經通路及機制的研究目前尚少，有待進一步的研究。

5　回顧與展望

丘腦前核損害會引起記憶功能受損，主要表現為空間工作記憶、空間參考記憶及情景記憶的受損，而丘腦前核在這一記憶通路中處于重要位置，并且與海馬、扣帶回之間相互依賴。丘腦前核參與形成Papez環路，這可以解釋丘腦前核在空間記憶及工作記憶中的作用。丘腦前核不同核團之間作為一個整體影響空間學習記憶，然而對于不同核團與記憶之間的區別與聯系仍需要進一步的探討。丘腦前核是否參與其它類型的記憶，丘腦其他核團是否與記憶有關，目前的研究均尚少。丘腦各核團參與記憶的神經機制目前尚存在爭議，關于丘腦參與記憶的加工過程以及參與記憶加工的具體神經通路目前也尚不明確。從目前的實驗來看，動物實驗居多，且目前臨床多以丘腦為觀察對象，細分至丘腦前核的研究少，臨床患者沒有大樣本數據觀察和解釋丘腦前核與記憶的關系。下一步的研究可針對丘腦各個核團損傷的患者進行各種記憶功能的評估，借助高分辨率磁共振對丘腦核團進行更精確的定位及細分，采用功能磁共振及其他影像學方法觀察各種記憶的功能聯系，為觀察及干預丘腦前核在各種通路中的作用提供影像學的依據。

[1]Chen N,Dong S,Yan T,et al.High-frequency stimulation of anterior nucleus thalamus improves impaired cognitive function induced by intea-hippocampal injection of Aβ1-40in rats[J].Chin Med J (Engl),2014,127(1):125-129.

[2]Bokova M,Chladek J,Jurak P,et al.Complex motor-cognitive factors processed in the anterior nucleus of the thalamus:an intracerebral recording study[J].Brain Topogr,2015,28(2):269-278.

[3]Aggleton JP.Looking beyond the hippocampus:old and new neurological targets for understanding memory disorders[J].Proc Biol Sci,2014,281(1786)：129-143.

[4]Moreau PH,Tsenkina Y,Lecourtier L,et al.Lesions of the anterior thalamic nuclei and intralaminar thalamic nuclei:place and visual discrimination learning in the water maze[J].Brain Struct Funct,2013,218(3):657-667.

[5]Wolff M,Loukavenko EA,Will BE,et al.The extended hippocampal diencephalic memory system:enriched housing promotes recovery of the flexible use of spatial representations after anterior thalamic lesions[J].Hippocampus ,2008,18(10):996-1007.

[6]Mitchell AS,Dalrymple-Alford JC.Dissociable memory effects after medial thalamus lesions in the rat[J].Eur J Neurosci,2005,22(4):973-985.

[7]Dumont JR,Petrides M,Sziklas V.Fornix and retrosplenial contribution to a hippocampo-thalamic circuit underlying conditional learning[J].Behav Brain Res,2010,209(1):13-20.

[8]Henry J,Petrides M,St-Laurent M,et al.Spatial conditional associative learning:effects of thalamo-hippocampal disconnection in rats[J].Neuroreport,2004,15(15):2427-2431.

[9]Warburton EC,Baird AL,Morgan A,et al.Disconnecting hippocampal projections to the anterior thalamus produces deficits on tests of spatial memory in rats[J].Eur J Neurosci,2000,12(5):1714-1726.

[10]Olson IR,Berryhill M.Some surprising findings on the involvement of the parietal lobe in human memory[J].Neurobiol Learn Mem,2009,91(2):155-165.

[11]郭宗君,肖琳,田玉波,等.腦梗死患者情景記憶編碼損傷研究[J].中華行為醫學與腦科學雜志,2010,19(12):1060-1062.

[12]Aggleton JP.Understanding retrosplenial amnesia:insights from animal studies[J].Neuropsychologia,2010,48(8):2328-2338.

[13]Hindley EL,Nelson AJ,Aggleton JP,et al.Dysgranular retrosplenialcortex lesions in rats disrupt cross-modal object recognition[J].Learn Mem,2014,21(3):171-179.

[14]Mitchell AS,Caftan D.The magnocellular mediodorsal thalamus is necessary for memory acquisition,but not retrieval[J].J Neurosci,2008,28:258-263.

[15]Law LM,Smith DM.The anterior thalamus is critical for overcoming interference in a context-dependent odor discrimination task[J].Behav Neurosci,2012,126(5):710-719.

[16]Aggleton JP,Poirier GL,Aggleton HS,et al.Lesions of the fornix and anterior thalamic nuclei dissociate different aspects of hippocampal-dependent spatial learning:Implications for the neural basis of scene learning[J].Behav Neurosci,2009,123(3):504-519.

[17]Van Groen T,Kadish I,Michael Wyss J.Role of the anterodorsal and anteroventral nucei of the thalamus in spatial memory in the rat[J].Behav Brain Res,2002,32(1):19-28.

[18]Copeland CS,Neale SA,Salt TE.Neuronal activity pattens in the mediodorsal thalamus and related cognitive circuits are modulated by metabotropic glutamate receptors[J].Neuropharmacology,2015,92(13):16-24.

[19]周愛紅,魏翠柏,賈建平.不同側別丘腦前核群卒中所致認知損害的特征[J].腦與神經疾病雜志,2010,18(6):401-404.

[20]Hampstead BM,Koffler SP.Thalamic contributions to anterograde,retro-grade,and implicit memory:a case study[J].Clin Neuropsychol,2009,23(7):1232-1249.

1003-2754(2016)08-0766-03

R742

教學園地

2016-04-11；

2016-05-29

國家自然科學基金項目(No.81301095);合肥市第四周期醫學重點學科項目(衛科2013-206號)

(安徽醫科大學第三附屬醫院,合肥市第一人民醫院神經內科，安徽 合肥 230061)

朱幼玲,E-mail:zhuyoulingmail@126.com