抗NMDA受體腦炎12例臨床腦電圖分析及文獻回顧

賈珊珊，劉小紅，汪　東，趙斯鈺

(1．西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安 710061；2西安市兒童醫院，陜西 西安 710003)

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抗NMDA受體腦炎12例臨床腦電圖分析及文獻回顧

賈珊珊1,2，劉小紅1，汪東2，趙斯鈺2

(1．西安交通大學第一附屬醫院，陜西 西安 710061；2西安市兒童醫院，陜西 西安 710003)

目的探討抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎臨床、腦電圖特征。方法回顧性分析12例西安市兒童醫院收治的抗NMDA受體腦炎患者臨床特點、腦電圖特征并回顧文獻資料。結果本研究12例患者中，①起病方式：精神行為異常8例，步態異常1例，驚厥3例；②臨床表現：精神行為異常和性格改變12例，意識障礙9例，驚厥5例，不自主運動和肌張力障礙5例；③腦電圖：腦電圖正常3例，發作間期腦電圖異常9例，9例均有背景活動減慢，其中彌漫性或局限于前后頭部的δ波4例，多灶性放電4例，無一例見到δ刷；④預后：大多數患兒預后良好，有2例患兒存在語言減少、注意力不集中等輕微癥狀。結論抗NMDA受體腦炎在兒童不是一種少見疾病，臨床表現多樣，但腫瘤少見，腦電圖表現多為非特異性慢波，少數可有多灶性放電或正常，早期診斷和積極免疫治療可獲得較好的預后。

抗NMDA受體腦炎；臨床表現；腦電圖；預后

[Abstract]Objective To explore the clinical and electroencephalogram(EEG) features of anti-N-methyl-D-aspartate (anti-NMDA) receptor encephalitis. Methods The clinical features and EEG features of 12 children with anti-NMDA encephalitis were studied through a retrospective analysis and literature review was conducted. Results In the 12 cases of this study, there were 8 cases of psychiatric symptoms, 1 case of gait disorder, and 3 cases of convulsion. There were 12 cases of psychiatric symptoms and character change, 9 cases of disturbance of consciousness, 5 cases of convulsion and 5 cases of involuntary movement and dystonia in clinical manifestation. Seen from EEG, there were 3 cases of normal EEG, 9 cases of interictal abnormal EEG, and 9 cases of slowed background activities, among which there were 4 cases of diffuse or confined delta wave in the frontal lobe and occipital lobe, 4 cases of multifocal discharge, and none of them had extreme delta brush in EEG.Most patients had good prognosis and 2 cases had mild sequela including reticence and inattention. Conclusion Anti-NMDA receptor encephalitis in children is not common, with a variety of clinical manifestations and absence of tumor. Most of the cases present with nonspecific slow wave in EEG, and a few may have multifocal discharge or present normal. Early diagnosis and effective immunological treatment are the keys to a better prognosis of the disease.

[Key words]anti-N-methyl-D-aspartate (anti-NMDA) receptor encephalitis; clinical manifestation; electroencephalogram(EEG) ; prognosis

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(anti-N-methyl-D-aspartate receptor，抗NMDA受體)腦炎是一種與抗NMDA受體抗體相關的自身免疫性疾病，是一種邊緣葉腦炎，其發病機制尚不清楚。該病在2007年由Dalmau等首先報道，隨后發現該病是由腫瘤、病毒、免疫等因素引起的，是常發生于海馬回、扣帶回與額葉眶面等邊緣系統的炎癥。該病可見于任何年齡，但以兒童更為常見。臨床表現為精神異常、癇性發作、意識障礙、中樞性通氣不足、運動障礙以及自主神經功能紊亂。我國于2010年首次報道了1例病例，目前在國內的報道病例尚不多。本研究對西安市兒童醫院于2013年1月至2014年12月收治的12例抗NMDA受體腦炎的患兒進行回顧性分析如下。

1資料與方法

1.1一般資料

于2013年1月至2014年12月在西安市兒童醫院神經內科住院，并根據臨床表現和檢查結果確診的12例抗NMDA受體腦炎患兒。

1.2方法

目前國際國內對于抗NMDA受體腦炎尚無統一診斷標準，本研究依據12例患兒病史、臨床表現、血及腦脊液免疫學檢查、腦電圖、頭顱影像學等檢查結果，按以下兩點作為診斷標準：①臨床表現以精神行為異常伴運動障礙、意識障礙或癲癇發作為突出表現；②腦脊液抗NMDA受體抗體陽性伴或不伴血清抗NMDA受體抗體陽性。排除標準：排除其他病毒性、自身免疫相關性、代謝性、中毒性和其他類型的副腫瘤性邊緣葉腦炎。所有患兒腦電圖均采用日本光電19通道視頻腦電圖監測系統，按國際標準10～20系統安放電極，以雙側耳電極為參考電極，監測持續2小時以上的視頻腦電圖(VEEG)，均監測到清醒期及至少1個完整睡眠周期。異常腦電圖主要分析內容為背景活動異常、與發作性事件有關的腦電活動及發作間期的異常腦電活動。

2結果

2.1臨床特征

12例確診病例中，男6例，女6例。就診時年齡3歲到11歲4月，平均年齡7.27±3.09歲。就診時病程最短3天，最長25天，中位數7.67天。所有患兒既往健康，家長否認患兒的圍生期及發育史異常。12例患兒中8例以精神行為異常起病，1例表現為步態異常，3例表現為驚厥。12例均有精神行為異常和性格改變；9例均有不同程度意識障礙，其中2例有昏迷史，5例病程中有驚厥發作，5例存在不自主運動和肌張力障礙，無一例出現中樞性低通氣。腦脊液常規、生化檢查10例正常，2例出現腦脊液白細胞數輕微升高(20～80×106/L)，均以單核細胞升高為主。血清免疫學指標[包括抗核抗體(ANA)、抗DNA抗體等]和甲狀腺自身抗體均陰性。胸腹部計算機斷層掃描(CT)和超聲檢查均未發現腫瘤。腦脊液抗NMDA受體抗體12例均為陽性，其中8例血抗NMDA受體抗體陽性。12例均行頭顱影像學檢查，其中7例無異常，3例提示腦溝增寬，1例存在松果體囊腫。

2.2腦電圖結果

12例患兒均于住院期間(病程急性進展期)行VEEG監測，監測期間均未見癲癇發作。發作間期腦電圖情況：12例患兒中有9例出現腦電圖異常，其中9例均有背景活動減慢，5例為清醒安靜狀態下雙側枕區4～6Hz低-中波幅θ活動，節律較差；3例為醒睡各期彌漫性1.5～3Hz低-中波幅δ波，以額及前顳區著或δ波局限于額、前顳及枕區短-長程發放；1例表現為醒睡各期持續彌漫性1.5～2.5Hz中-高波幅δ波夾雜大量多灶性放電，以額及前顳區為著(即高度失律)；9例中還有3例可見多灶性放電，放電部位存在于額、前顳、頂、枕及后顳區，以額及前顳區較著；無一例見到δ刷(圖1)。圖2為1例抗NMDA受體腦炎患兒腦電圖表現。

圖1成人抗NMDA受體腦炎典型腦電圖表現：異常δ刷

Fig.1Classic EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis: abnormal delta brush

圖21例抗NMDA受體腦炎患兒腦電圖表現：彌漫性慢波夾雜

多灶性放電

Fig.2EEG results of one patient with anti-NMDA receptor encephalitis: diffuse slow waves with multifocal discharge

2.3病情恢復情況

12例患兒中1例確診后共住院治療13天后簽字出院(預后不詳)，其余11例住院患兒均應用靜脈注射免疫球蛋白、甲基強的松龍沖擊并口服強的松免疫治療、及其他對癥支持治療。經上述治療，10例患兒的病情明顯好轉，表現為意識狀態明顯改善、精神癥狀基本消失、運動障礙消除、抽搐發作停止、睡眠質量提高等，但其中1例患兒癥狀恢復較慢，出院時精神好轉，與家人有眼神交流，未再抽搐，但仍神志模糊，不能發音、說話，大小便前患兒有頻繁眨眼、肢體活動增多表現，便后可緩解，自主咀嚼及吞咽意識差，醒時口齒閉合緊，仍需鼻飼喂養，肌張力稍減低。12例抗NMDA受體腦炎患兒住院時間14～52天，中位數20.00天。12例患兒除1例簽字出院患兒未能聯系到以外，其余11例患兒出院隨訪至今未發現腫瘤，未再抽搐，肢體活動大致正常，精神癥狀基本消失，僅2例患兒家長描述存在語言減少、注意力不集中等輕微癥狀。

3討論

3.1抗NMDA受體腦炎臨床表現

抗NMDA受體腦炎是一種新型的免疫性腦炎，該病于2007年由Dalmau首次報道，是以病人的腦脊液及血清中抗NMDA受體抗體陽性為特征的新型腦炎。既往認為該病常常主要發生在伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性患者[1]，但隨著對該病的逐漸認識，發現該疾病不僅可發生于青年女性，在其他年齡、性別及無腫瘤者、成年男性和兒童、青少年均可發病[2]。

抗NMDA受體腦炎的臨床表現多樣而無特異性，各學者根據患者不同時期的臨床表現不同大致分為4期，包括：①病毒感染前驅期：包括嗜睡、頭痛、上呼吸道癥狀，惡心、腹瀉、肌痛、發熱，這些癥狀發生時間平均為5天(不超過2周)；②神經精神癥狀期：精神病癥狀為主，包括妄想、感知障礙和思維行為混亂、焦慮、恐懼以及偏執、人格改變和怪異行為等，兒童常常表現為躁狂、易怒、行為異常、睡眠障礙及多動等，常常出現癲癇發作，此階段一般持續1～3周；③神經系統并發癥期：以運動障礙、自主神經功能異常、中樞性通氣不足、癲癇發作為主，持續數周至數月；④后遺癥期：表現為執行能力缺損，睡眠障礙等，可能持續數月至數年[3]。不同年齡患者的臨床表現可能不盡相同，有文獻報道患者在發病1月內不同年齡的抗NMDA受體腦炎存在不同的臨床癥狀，其中小于12歲患者以癲癇發作或運動障礙為主要表現，而在12～17歲患者以運動障礙為主要表現，其次為癲癇發作。但不管任何年齡，所有患者在第一個1月之內均可發展為相似的臨床癥狀。而運動障礙更多見于兒童，記憶障礙或中樞性換氣不足常多見于成人[4]。本研究12例患兒年齡均小于12歲，起病以精神癥狀、癲癇發作、運動障礙為主要表現，未觀察到中樞性通氣不足及明確的自主神經功能異常，與文獻報道大致相符，且后遺癥狀少而輕微，可能提示兒童及時治療預后相對較好。

3.2抗NMDA受體腦炎輔助檢查表現

腦脊液抗NMDA受體抗體檢查對該病具有確診意義，陽性率為100%，而血液中抗NMDA受體抗體陽性率約為85%。腦脊液抗NMDA受體抗體滴度較血清抗體滴度更能顯示疾病嚴重程度，具體表現為臨床癥狀持續不緩解時血清抗體可為陰性，而腦脊液抗體滴度則持續增加；臨床癥狀緩解時腦脊液抗體滴度下降幅度較血清中大[5]。疾病復發檢測時，腦脊液抗體滴度的檢測較血清抗體滴度檢測的臨床意義也更大。但是在患者長期隨訪中，即使完全痊愈的患者，其血清或腦脊液中仍可以檢測到抗NMDA受體抗體[6]，有報道指出這一時間可長達15年[7]。有研究顯示患者腦脊液中的抗體滴度明顯高于血清；伴有腫瘤患者的腦脊液的抗體滴度明顯高于不伴腫瘤患者及對照組的腦脊液抗體滴度；隨著臨床癥狀好轉，血清的抗體滴度下降，而臨床癥狀無好轉或加重患者的血清抗體滴度無變化或上升[8]。本研究觀察到的12例患兒在住院期間均檢測到腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，其中8例血清抗NMDA受體抗體陽性，在后期的隨訪中將繼續監測這些患兒的血清抗NMDA受體抗體，如出現抗體滴度明顯升高，則積極進行CT及腫瘤標志物檢查等進一步排查腫瘤。

腦部影像學檢查對于抗NMDA受體腦炎而言不具有特異性，部分患者可完全正常，但有約50%的患者T2WI和FLAIR像高信號，主要出現在顳葉中部、額葉島回及海馬，少數見于胼胝體、小腦、腦干等部位，脊髓罕見[9]。部分患者可出現大腦皮質、腦膜表面或基底節輕度或暫時性強化。本研究12例患者中7例無異常，3例提示腦溝增寬，1例存在松果體囊腫，均無特異性表現。

有報道指出大于90%患者存在腦電圖異常，以非特異性慢波為主，可伴有紊亂癲癇波，有時可完全正常。動態腦電圖顯示腦電活動隨著臨床癥狀不同而變化。例如精神病期，波幅介于δ-θ波范圍內的連續慢波占優勢；無反應期時彌散δ波多見；肌張力增高時以δ和θ波為主?？拱d癇藥物不能改善這些腦電活動異常[10]。2012年的Neurology雜志上刊登了賓夕法尼亞大學醫學中對于抗NMDA受體腦炎患者腦電圖的研究結果，他們分析了2005年1月至2011年2月確診的23例抗NMDA受體腦炎患者持續腦電圖監測結果，結果發現(30.4%)患者腦電圖有特異性表現，稱之為“異常δ刷”。異常δ刷波形的出現與住院時間和持續腦電圖監測時間有相關性，出院時的調整Rankin量表評分提示出現異常δ刷的患者，院外獨立生活能力差，評分更高。因此作者認為該特異性腦電圖變化是與疾病嚴重程度相關的，是其特征性表現[10]。而本研究12例患兒腦電圖表現以非特異性慢波為主，并未監測到典型的δ刷，可能提示兒童患兒出現δ刷的比例較低，也可能與VEEG監測時間較短及病例數較少有關。

3.3抗NMDA受體腦炎治療

對于抗NMDA受體腦炎的治療，尚無標準治療方案，目前以免疫治療為主。一線用藥為糖皮質激素(glucocorticoid hormone，GCH)、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、血漿置換(plasma exchange，PE)，可以單獨應用，也可聯合應用，但研究發現聯合用藥優于單藥治療。部分患者在一線治療后血清及腦脊液中仍有高滴度的抗體存在,可以再次使用激素、免疫球蛋白或血漿置換治療；若血清抗體滴度下降或陰性,但腦脊液抗體仍為高滴度，則需換用血腦屏障通透性強的藥物。兒童推薦應用GCH聯合IVIG作為一線免疫治療[11]。一線藥物治療效果差的病人以及未發現潛在腫瘤的患者建議單用二線藥物或者一、二線藥物聯合應用，如利妥昔單抗，環磷酰胺，硫唑嘌呤等。二線藥物臨床選擇上無統一標準，目前以各免疫抑制劑適應癥為主要指導。對于成人患者可采用兩種藥物聯用，即利妥昔單抗和環磷酰胺；對于中年女性患者可采用硫唑嘌呤加環磷酰胺治療；兒童患者優先選用利妥昔單抗,而且主要是單藥應用，只有當利妥昔單抗無效時才會考慮選用其他免疫抑制劑或兩者聯合應用。據報道利妥昔單抗最小應用于20個月的患兒[11-12]。對于伴發腫瘤的患者，如能發現并早期進行腫瘤治療，可完全恢復或存有輕度的后遺癥，出現嚴重后遺癥及死亡率的比例小，而腫瘤切除術進行的較晚或未行腫瘤切除術的患者死亡率及后遺癥明顯高于早期腫瘤治療者，提示早期尋找腫瘤并進行腫瘤切除的必要性[13]。因此一旦發現腫瘤應及時摘除，不但可以加速病情恢復而且還可以最大限度地減少病情復發的風險[4]。本研究12例患兒均使用GCH聯合IVIG治療，均取得較好療效，故未進一步使用二線藥物。且本研究中所有病例至今并未發現腫瘤，可能提示兒童抗NMDA受體腦炎患者伴發腫瘤的概率低。

3.4抗NMDA受體腦炎預后

抗NMDA受體腦炎恢復時間差異大，約8～50周，且呈多階段恢復過程，恢復順序與疾病發展順序相反[14]。由于該病是自身免疫相關的，呈可逆性病程，免疫治療效果尚可，甚至在未進行腫瘤切除術前即有自行緩解表現，因此相對于其他類型副腫瘤性疾病預后較好，大約75%的患者抗NMDA受體腦炎恢復后或有輕度后遺癥，其余病情仍嚴重或者死亡，特別是未經治療、出現中樞神經系統功能進行性加重的患者。死亡率總體說來小于10%，死亡原因主要是在中樞性低通氣或者自主神經紊亂入住重癥監護室期間出現的呼吸、心臟、腎臟和感染問題。常見的后遺癥包括：持續性記憶力減退，意識障礙、語言表達能力下降等額顳葉癥狀[15]。本研究12例患兒除1例簽字出院未能聯系到以外，其余11例預后均較好，僅有2例患兒家長描述存在語言減少、注意力不集中等輕微癥狀，與文獻報道相比預后更好，可能提示兒童預后較成人好。

3.5總結

通過文獻報道及我們的觀察發現，抗NMDA受體腦炎病例其實并不少見，但國內相關的病例報道并不算多，尤其在基層醫院，尚鮮有報道。所以我們需要在臨床中提高警惕，對于可疑的邊緣葉腦炎患者應及時進行血、腦脊液抗NMDA受體抗體檢查及腦電圖檢查，同時進行全身腫瘤的排查，盡早診斷并盡早開展免疫治療，對于伴發腫瘤的患者應盡早切除腫瘤以獲得相對好的預后。在治療后應長期定期隨診監測腫瘤的發生以及預防病情復發。同時對確診病例多加觀察與總結，從而進一步提高對該病的認識。

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[專業責任編輯：周戩平]

Analysis and literature review of clinical and EEG characteristics of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in 12 cases

JIA Shan-shan1,2, LIU Xiao-hong1, WANG Dong2, ZHAO Si-yu2

(1.First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China;2. Xi’an Children’s Hospital, Shaanxi Xi’an 710003, China)

2016-03-28

賈珊珊(1983-)，女，主治醫師，主要從事小兒神經內科疾病的診療工作。

劉小紅，主任醫師/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.018

R512.3;R725;R741.044

A

1673-5293(2016)08-0959-03