口服抗凝藥物患者經皮冠狀動脈介入治療圍術期抗凝治療的研究進展

何源綜述，竇克非審校

綜述

口服抗凝藥物患者經皮冠狀動脈介入治療圍術期抗凝治療的研究進展

何源綜述，竇克非審校

在接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的冠心病患者中，有一部分患者因心房顫動、心臟機械瓣膜、深靜脈血栓形成等原因需長期服用口服抗凝藥物，這類患者PCI圍術期的抗凝治療策略與無長期口服抗凝藥的患者有所不同，不當的治療可能導致嚴重的圍術期出血或血栓事件，本文回顧相關研究進展及指南建議，對目前長期口服抗凝藥物患者PCI圍術期抗凝方案進行探討，用于指導臨床實踐。

綜述；血管成形術，經腔，經皮冠狀動脈；圍術期；抗凝治療

隨著經皮冠狀動脈介入治療（PCI）例數及經驗的增加，人們對接受PCI人群中因心房顫動（房顫）合并中高危血栓風險、深靜脈血栓形成或心臟機械瓣膜置換術需要長期口服抗凝藥物的患者更加關注，據Olesen等［1］報道，美國2012年接受PCI的患者中有5%～10%具有接受長期口服抗凝藥物治療的指征。目前我國最常用的口服抗凝藥（OACs）依然是華法林，關于長期口服華法林抗凝合并冠心病患者在PCI圍術期的抗凝策略一直以來意見不一；隨著達比加群酯、利伐沙班等藥物應用增加，長期口服新型口服抗凝藥（NOACs）的患者PCI圍術期的抗凝策略也成了新的問題。本文主要通過近年相關臨床研究結果及指南建議這類患者PCI圍術期合理的抗凝策略，試圖總結尚待解答的問題。

1　PCI圍術期華法林的應用

華法林是目前臨床最常用的口服抗凝藥物，屬雙香豆素類維生素K拮抗劑（VKA），通過抑制維生素K及其2，3-環氧化物的相互轉化而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成發揮抗凝作用；經胃腸道吸收，生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達峰值，半衰期36～42 h，但由于對體內已經合成的凝血因子無抑制效果，其抗凝作用起效較慢，一般3～5 d發揮最大抗凝作用。華法林抗凝的有效性和安全性和其抗凝效應相關，而劑量-效應關系在不同個體受基因、飲食、合用藥物等因素影響較大，需要規律檢測國際標準化比值（INR），其最佳抗凝強度為INR 2.0～3.0，此時出血和血栓風險均最低，大規模研究提示INR＜2.0時房顫并發卒中風險明顯增加［2］。在圍手術期，需要減少手術相關出血、同時預防卒中、肺栓塞及系統血栓形成等圍術期嚴重并發癥的發生，外科手術及有創檢查操作，一般在術前在停用華法林至INR降至治療窗以下時，使用起效快、代謝時間短的抗凝藥物如肝素、低分子肝素等作為華法林的替代抗凝治療，術后恢復華法林，并和短效抗凝藥物重疊使用至INR達標后停用短效抗凝藥物，這種抗凝方案即橋接抗凝治療［3］。橋接抗凝治療的策略目前在較多手術及有創性操作中均有應用，在長期口服華法林患者行PCI的情況下，是否橋接抗凝治療也是最佳策略，尚存爭議。

2　PCI圍術期抗凝策略研究

2.1不同圍術期抗凝方案比較研究

Lahtela等進行的一項多中心前瞻性注冊研究從2006-12至2010-02歐洲5個國家17個中心行PCI合并房顫的連續963例患者中入選了529例符合研究條件的長期口服抗凝藥的房顫患者，并隨機分為OACs維持組（n=290）和術前停用OACs橋接低分子肝素（LMWH）組（n=161）分別進行PCI。OACs維持組圍術期平均INR為2.3±0.5；橋接組圍術期平均INR為1.8±0.6，OACs圍術期中位停用時間為5 d，PCI術前停用中位時間為3 d，結果顯示維持OACs組住院時間較橋接組更短［擇期手術（1.9±4.6）d vs（3.2±2.9）d，急診手術（5.3±6.3）d vs（7.0±10.4）d ］，且在院期間全因出血事件橋接組較OACs維持組發生率更高（14.9% vs 6.6%，P＜0.01），大出血發生率兩組沒有顯著區別，主要心腦血管不良事件（MACCE）發生率也無顯著區別；傾向匹配評分校正后，橋接抗凝治療方案與出血并發癥、主要心腦血管不良事件無顯著相關；圍術期INR 水平與出血并發癥或MACCE均無顯著相關［4］。

Karjalainen等回顧性分析了來自7個中心自2002年至2006年連續523名長期口服華法林并接受PCI的患者，其中241例患者PCI圍術期不停用口服華法林，PCI手術當日INR維持在2.2±0.5；另外282例患者術前3 d停用華法林，橋接肝素或低分子肝素治療，PCI手術當日INR維持在1.7±0.5。兩組患者PCI術中根據醫生選擇使用普通肝素、低分子肝素、比伐盧定或不使用任何腸外抗凝藥物，其中華法林不停用組術中無額外抗凝比例更高，橋接組術前LMWH、術中GPⅡbⅢa受體拮抗劑（GPI）及術后LWMH比例更高。比較兩組患者圍術期大出血（5.0% vs 1.2%，P=0.02）、穿刺部位并發癥（11.3% vs 5.0%，P=0.01）發生率，橋接組較華法林不停用組發生率更高，兩組主要心血管不良事件無差異；傾向得分匹配校正后，兩組間穿刺部位并發癥發生率仍有顯著差異（比值比= 2.8，95%可信區間：1.3～6.1，P=0.008）。該研究亞組分析對比標準華法林不停用組（維持INR 2.0～3.5且無額外抗凝藥物，n=66）與暫停華法林使用組低標準量分子肝素橋接抗凝治療組（n=78），結果顯示標準量低分子肝素橋接組大出血（11.5% vs 1.5%，P=0.02）和穿刺部位并發癥（21.8% vs 7.6%，P=0.020）均顯著高于標準華法林不停用組；主要心血管不良事件（MACE）兩組發生率無明顯差異。多因素分析提示橋接抗凝方案是穿刺部位出血的獨立預測因素。該研究結果提示PCI圍術期不停用華法林治療至少安全性可能不差于暫停華法林橋接其他抗凝藥物的策略［5］。

2.2其他PCI圍術期抗凝策略相關研究

尚有針對PCI圍術期抗凝方案的其他環節進行研究，相關研究結果提示了出血風險的減少，對于口服抗凝藥的患者行PCI圍術期的抗凝治療也有具有參考意義。

手術入路的選擇方面，Baker等進行一項研究連續入選了255例長期口服華法林同時接受冠狀動脈造影的患者，其中97例接受PCI，維持INR 1.8～2.44，結果提示行PCI者經股動脈組與經橈動脈組相比，出血發生率（19.2% vs 1.4%，P=0.05）、輸血率（15% vs 0%，P=0.04）都顯著增高［6］。另一項較小規模的針對口服華法林抗凝的患者行冠狀動脈造影或PCI手術路徑的研究提示，在圍術期INR達華法林抗凝治療窗、術前均予雙重抗血小板藥物負荷或維持、PCI手術開始均予5 000 U普通肝素、術中監測活化凝血時間（ACT）＞300 s的條件下，經橈動脈穿刺入路圍術期穿刺部位出血并發癥發生率明顯低于經股動脈組［7］。

比伐盧定在總體PCI患者中已有ACUITY研究、HORIZONS-AMI研究證實了其有效性和安全性。而在長期使用華法林的患者中，Kiviniemi進行的回顧性研究表明在長期服用華法林患者行PCI中應用比伐盧定比應用普通肝素出血發生率更低［8］。

GPI（如阿昔單抗、埃替巴非肽、替羅非班等）為抗血小板靜脈藥物，PCI術中常與抗凝藥物聯合；關于GPI是否適合長期口服抗凝藥患者PCI圍術期使用，Lahtela等［9］進行了一項研究，該研究連續入選了377例口服華法林并將行PCI的房顫患者并分為術中加用GPI組和對照組（圍術期平均INR 1.89，1.1～3.3），結果顯示GPI組較對照組大出血發生率更高（9.0% vs 1.5%，P=0.001），而MACE發生率兩組無差別。多因素分析顯示使用GPI是大出血的獨立預測因素；傾向得分匹配校正后，使用GPI仍是大出血的獨立預測因素，提示GPI增加這類患者圍術期大出血風險。

3　口服抗凝藥患者PCI圍術期的抗凝策略

3.1PCI圍術期血栓及出血風險的評估

目前相關指南中對長期口服抗凝藥患者PCI圍術期的抗凝策略多建議不同患者根據血栓及出血風險選擇不同抗凝策略。

2012年美國胸科醫師協會血栓管理指南對因心臟機械瓣瓣膜置換、深靜脈血栓形成、房顫等原因口服抗凝藥物患者圍術期抗凝治療中建議，這類患者外科手術或有創檢查的圍術期應根據其血栓栓塞風險及出血風險決定抗凝方案［3］。根據目前指南推薦及研究結果，具體：

血栓風險的評估：目前多應用房顫卒中風險評分CHADS2和CHA2DS2-VASc評分系統，根據評分積分不同區分低、中、高危血栓風險患者，CHA2DS2-VASc較之CHADS2評分系統優點在于，CHA2DS2-VASc評分為0分的患者是真正低卒中風險的，不需長期抗凝治療［10］。此外，急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者較之穩定性冠心病患者，由于冠脈粥樣斑塊的糜爛、破裂導致血小板活化并斑塊破裂后釋放大量組織因子，因此血栓風險更高［11］。

出血風險的評估：房顫患者的HAS-BLED評分、HEMORR2HAGES評分、ATRIA評分以及評價靜脈血栓患者出血風險的RIETE評分被用于評估患者出血風險。對于長期口服華法林的患者，研究表明盡管HAS-BLED評分較之HEMORR2HAGES、ATRIA評分能更好地區分出血風險的高低，但整體預測價值一般［12］；相比而言，預測ACS出血風險的CRUSADE評分對心肌梗死患者大出血風險的預測具有較好敏感性及準確性［13，14］。一項納入1 391例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）并接受直接PCI患者的研究比較了包括CRUSADE、ACUITY-HORIZONS及ACTION評分在內的幾種出血評分系統，結果顯示對于STEMI患者CRUSADE評分在預測患者院內出血風險方面具有良好的區分度，較之ACTION評分也有更好校準度［13］。

3.2橋接抗凝治療的時機

根據2012美國胸科醫師協會血栓管理指南，需行橋接抗凝者，一般術前至少5 d停用華法林，監測INR至1.5～1.8即可開始以LMWH或普通肝素橋接；在慢性腎臟病患者中推薦普通肝素，避免低分子肝素；術前4～6 h停用普通肝素，或24 h最后一次皮下低分子肝素；術后如沒有充分估計患者出血風險及術后充分止血，不應重新使用肝素或低分子肝素，高出血風險患者術后充分止血2～3 d（48～72 h）后開始恢復腸外抗凝，如果出血時間超過72 h，則選擇低劑量肝素或VKA重新使用而非橋接療法。

3.3圍術期腸外抗凝治療方案

2014年歐洲心臟病學會心肌血運重建指南中對長期口服抗凝藥物（VKA或新型口服抗凝藥）者行PCI提供了相關建議，但均基于C類證據：①擇期PCI者INR在治療范圍內，考慮不選擇橋接抗凝及停用口服抗凝藥物方案，并且如果監測圍術期INR＞2.5，則不需額外抗凝，否則應于術中予腸外抗凝藥物；手術路徑優先選擇經橈動脈穿刺入路；除非緊急情況，一般應避免使用GPI。②接受急診直接PCI者無論前一次口服抗凝藥物時間及劑量，均應在急診PCI圍術期加用腸外抗凝藥物；如條件允許同樣優選經橈動脈穿刺入路；比伐盧定由于25 min即可起效且出血發生率低，較普通肝素或LMWH作為優先考慮的腸外抗凝藥物，尤其對口服達比加群者；在口服Xa因子拮抗劑的患者腸外抗凝優先考慮低分子肝素以避免交叉抗凝；除非緊急情況，一般避免使用GPI［15］。③指南中并未指出普通肝素、低分子肝素、比伐盧定等藥物在口服抗凝藥不停用患者術中劑量用法。

3.4PCI圍術期腸外抗凝藥物及劑量

結合目前指南，在此總結橋接抗凝治療行擇期PCI的患者及急診行直接PCI的患者不同情況下的圍術期腸外抗凝藥物方案。

3.4.1橋接抗凝治療的口服抗凝藥患者擇期PCI圍術期腸外抗凝藥物方案［15，16］

普通肝素：術前5 d停華法林，監測INR值1.5～1.8時可開始，至術前4～6 h停用；橋接劑量為250 IU/kg，皮下注射，每日2次，監測活化部分凝血酶凝血時間（aPTT）正常值1.5～2.0倍（50～70 s）；術中70～100 U/kg（不合用GPI時），50～70 U/kg（合用GPI時）靜脈給藥。術后充分止血后（至少48～72 h）重新與華法林橋接，或根據手術情況，充分止血后提前開始橋接，監測INR。

低分子肝素：術前5 d停華法林，監測INR值1.5～1.8時可開始，至術前24 h停用，橋接劑量為1 mg/kg ，q12h，皮下注射，肌酐清除率（CrCI）＜30 ml/min的腎功能不全者1 mg/（kg·d），75歲以上者0.75 mg/kg，q12h。術中靜脈應用時，如已予足量依諾肝素至少2次，最后一次＜8 h，不額外予抗凝直接行PCI；如術前使用少于2次，或最后一次時間8～12 h，予0.75 mg/kg追加；如最后一次＞12 h，予0.75 mg/kg追加；給藥后至手術至少間隔30 min；不推薦普通肝素和低分子肝素交叉使用；術后充分止血（至少48～72 h）重新開始與華法林橋接治療，或根據手術情況，充分止血后提前開始橋接，監測INR。

3.4.2口服抗凝藥患者急診直接PCI圍術期腸外抗凝藥物方案［16-18］

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTEACS）患者：①低分子肝素：在口服抗凝藥基礎上應用至PCI術前；術前及術后1 mg/kg，q12h，皮下注射，CrCI＜30 ml/min的腎功能不全者1 mg/（kg·d），75歲以上者0.75 mg/kg，q12h；術中劑量用法及術后橋接時機同擇期PCI患者。②比伐盧定：適用于有造影證據明確冠脈病變診斷，同時擬早期行PCI者，負荷量0.1 mg/kg靜脈滴注，隨后予0.25 mg/（kg·h）；已行雙抗治療者比伐盧定不常規聯用GPI；已行比伐盧定治療者，PCI術中額外予負荷量0.5 mg/kg，靜注速度增至1.75 mg/（kg·h）；普通肝素抗凝擬予比伐盧定者，間隔30 min后予負荷量0.75 mg/kg，序貫1.75 mg/（kg·h）；腎功能估測CrCI＜30 ml/min者，序貫速度1 mg/（kg·h）。③普通肝素：在口服抗凝藥基礎上應用至PCI術前，負荷量60 U/kg靜脈注射（不超過4 000 U），起始速度12 U/（kg·h）（不超過1 000 U/h）；根據aPTT監測調整；術中50～70 U/kg（合用GPI時），ACT目標值200～250 s；70～100 U/kg（不合用GPI時），ACT目標250～300 s（HemoTec法）或300～350 s（Hemochron法）。術后橋接時機同低分子肝素。④磺達肝癸鈉：在口服抗凝藥基礎上應用至PCI術前，2.5 mg/d皮下注射，為減少導管內血栓形成風險，術中必須靜脈追加普通肝素50～100 U/kg。負荷量指術前開始腸外抗凝時使用劑量，術后腸外抗凝劑量為維持劑量。

ST段抬高型心肌梗死患者：①比伐盧定：適用于有造影證據明確冠狀動脈病變診斷，同時擬早期行PCI者；負荷劑量0.1 mg/kg靜脈滴注，隨后予0.25 mg/（kg·h）；已行雙抗治療者不常規聯用GPI；已行比伐盧定治療者，PCI術中額外予負荷量0.5 mg/kg，靜注速度增至1.75 mg/（kg·h）；普通肝素抗凝擬予比伐盧定者，間隔30 min后予負荷量0.75 mg/kg，序貫1.75 mg/（kg·h）；腎功能估測CrCI＜30 ml/min者，序貫速度1 mg/（kg·h）。②普通肝素：在口服抗凝藥基礎上應用至PCI術前，負荷量60 U/kg靜脈注射（不超過4000 U），起始速度12 U/（kg·h）（不超過1000 U/h），根據aPTT監測調整劑量；術中靜脈劑量為50～70 U/kg（合用GPI時），ACT目標值200～250 s；70～100 U/kg（不合用GPI時），ACT目標250～300 s（HemoTec法）或300～350 s（Hemochron法）；術后橋接時機同NSTEACS患者。

3.4.32012中國PCI指南PCI術中抗凝藥物推薦（表1）［16］

表1　2012中國PCI指南PCI術中抗凝藥物推薦

4　總結與展望

從前述研究結果看，長期口服抗凝藥物患者PCI圍術期不停用口服抗凝藥、無腸外抗凝藥橋接的簡單策略可能是安全有效的，這既有其治療意義，也有著重要的衛生經濟學意義。但不可否認的是，關于口服抗凝藥患者PCI圍術期的抗凝方案尚存在針對不同口服抗凝藥病因、不同PCI情境、不同PCI指征相關研究少、高質量研究證據少、新型口服及腸外抗凝藥物相關研究缺乏等問題。因此，目前對于這類患者圍術期抗凝策略應在綜合評估基礎上謹慎地個體化決策。

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2016-06-16）

（編輯：王寶茹）

100037北京市，北京協和醫學院中國醫學科學院國家心血管病中心阜外醫院冠心病診治中心

何源碩士研究生主要從事心血管內科學研究Email：hey2013yuanh@163.com通訊作者：竇克非Email：drdoukefei@126.com

R54

A

1000-3614（2016）08-0813-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.021