透視精準醫學“熱”

本刊記者/李斌　熊爭艷　王琳琳　李江濤　王敏　李亞紅　肖思思

透視精準醫學“熱”

本刊記者/李斌熊爭艷王琳琳李江濤王敏李亞紅肖思思

伴隨高通量基因測序技術和醫學生物技術的迅猛發展、生命科學知識的日益積累、臨床應用的不斷探索，醫學領域正悄悄發生一場革命。記者最近兩個多月深入北京、上海、廣東等地調研發現，在精準醫學這一高科技領域的世界性角逐中，我國面臨難得的彎道超車機遇，亟待站在國家戰略層面加以重視，加強頂層設計，進行全面部署。

從基因編輯到細胞免疫治療，從液體活檢技術到分子影像，伴隨一股股熱潮席卷全球，人們不禁要問：究竟什么是精準醫學？中國精準醫學的現狀究竟怎樣？發展精準醫學意味著什么？精準醫學熱的背后究竟是什么？

帶著一系列問題，記者近日深入北京、上海、廣東等地調研發現，精準醫學熱的背后，一場科技革命乃至產業革命正在全球發生，一扇通向未來的大門已經打開……

精準醫學好處初顯

“在基因指導下用藥是精準醫學的內涵之一，這個大幕剛剛拉開。”國家衛計委醫藥衛生科技發展研究中心主任李青說。

最近10多年來，伴隨人類基因圖譜的繪制完成、基因突變和疾病關系認識的深化，精準醫學正向人們走來：取孕婦5毫升靜脈血，通過基因測序儀尋找胎兒的游離DNA，就可以進行無創產前檢測，避免“唐娃娃（唐氏綜合征）”等染色體疾病新生兒的出生；通過基因檢測，可以找到腫瘤患者的基因靶點，精準用藥……

2016年6月1日，美國食品藥品管理局批準羅氏公司首個基于EGFR基因突變的液態活檢方法，用于檢測非小細胞肺癌患者的變異。

從根據基因突變“同癌異治”或“異癌同治”到藥物基因組學，再到備受矚目的液體活檢技術——檢測血液樣本中的腫瘤DNA……腫瘤，已經成為精準醫學的主戰場之一。

“打個比喻，如果把腫瘤組織比作座機，血液中的游離DNA即ctDNA就是手機，跨越了一個時代。”長期從事腫瘤基因組研究的北京吉因加有限公司董事長易鑫說，“ctDNA是撬動腫瘤精準醫學的支點，因為可以早防早治。”

放眼世界，DNA測序已經精確到單個核苷酸。單細胞和單分子技術將引領未來體外診斷技術的發展。

在這方面，北京大學第三醫院走在前列。經過多年努力，喬杰院長率領的團隊和其他團隊合作，已完成21 例18種單基因疾病的胚胎植入前診斷，使做試管嬰兒的夫婦避免將疾病遺傳給下一代，目前9例成功妊娠，驗證診斷準確率100%，其中7例分娩健康新生兒。

“理論上，突變基因已知的幾千種單基因遺傳疾病，都可進行高精度植入前遺傳學診斷。”喬杰說。

“基因信息對臨床的改變可以說初露端倪，但要說徹底改變還比較遠。科學家要和臨床專家聯合起來，進一步尋找基因、尋找標志物。”李青說。

人類基因組計劃的續集

“目前臨床疾病診斷治療的現狀就像一座冰山，人們看到的只是海面上的部分，治療的也是海面上的部分，而對海面下巨大的冰床了解還非常有限，這是現階段臨床治療的局限性。”中國工程院院士、北京大學醫學部主任詹啟敏說，基因組、蛋白質組、代謝組、免疫組等組學技術的發展，大數據分析工具的出現以及分子影像、分子病理的進步，讓實施精準醫療有了可能。

所有生物體的DNA語言，都可以用A、T、C、G四個“字母”即堿基對來表達。本世紀初，人類基因組計劃的完成和諸多物種基因組序列的測定，使生命科學進入一個大爆發時代，人類對生命的認識達到了空前水平。

正是在這一背景下，2011年，美國基因組學與生物醫學界的智庫發表《邁向精準醫學：建立生物醫學研究的知識網絡和新型疾病分類法》，宣示基因組學的研究成果和手段可以促成生物醫學和臨床醫學研究的交匯。

“精準醫學計劃是人類基因組計劃的‘續集’。”中科院北京基因組研究所原副所長于軍教授說。

“基因科學在醫療領域的應用誕生了精準醫療。”“基因空間”創始人、基因產業觀察家羅奇斌博士說，簡單說，需要對每個人進行基因檢測，精準醫療時代標志著基因檢測開始成為臨床診斷的重要標準之一。

疾病的分型方法因之改變。

“以前在顯微鏡時代，肺癌就是肺癌，胃癌就是胃癌。”易鑫說，現在人們已經認識到，腫瘤是基因突變導致的疾病，其敏感性、耐藥性、預后等都與基因有關。“腫瘤的基因型決定表型，以后就不一定叫肺癌或胃癌，而應該叫某種基因突變導致的腫瘤了。”

作為“智慧醫護信息系統”的一部分，移動護理查房車實現電子病歷移動化，將醫護人員工作站從電腦桌面應用推向移動應用和患者床旁

疾病的分型更細更精確。

“以乙型肝炎病毒為例，目前可以分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等9個基因型，在我國以C型和B型為主。”國家衛生計生委臨床檢驗中心副主任李金明說，不同基因型的致病性有所差異，并且與臨床表現、預后等都有一定關系。

伴隨基因測序技術“超摩爾定律”式的發展，生物醫學領域的發現可以用“日新月異”形容，海量數據蓬勃而出——一篇篇研究論文刊登在重量級國際刊物上，闡述和報告全世界一個個新的發現，人類對生命和疾病的認識一點點加深……

“精準醫學使醫療診斷更準確，治療更有效。”長期從事生物信息學研究的中科院院士陳潤生說，更重要的是，利用分子水平的各種組學數據可以幫助人們了解疾病發生的潛在風險，精準醫學有可能使當前的醫療體系發生本質性變化，從對疾病的診斷治療到對正常個體的健康保障，使醫療關口前移。

“精準醫學是我國醫學發展的歷史機遇，是醫學科技發展的必然，對目前臨床疾病診斷方式、疾病分類類型、臨床診療路徑、規范指南標準，都將產生革命性影響。”詹啟敏說。

中國面臨歷史性機遇

當前，許多國家把精準醫學作為新一輪國家科技競爭的戰略制高點，精準醫學進入了一個高速發展的新階段。

2016年，中科院、科技部、國家發改委等部門先后公布同精準醫學有關的重大科研計劃、政策舉措，吹響了進軍精準醫學的號角。

“系統加強精準醫學研究布局，對于加快重大疾病防控技術突破、占據未來醫學及相關產業發展主導權、打造我國生命健康產業發展的新驅動力至關重要。”科技部“精準醫學研究”重點專項2016年度申報指南開頭的一段話，道出了真諦。

透過精準醫學，人們看到，一個新的時代正在到來：伴隨人類基因組計劃的完成和“生命天書”的逐步破譯，人類已經從農業經濟、工業經濟、信息經濟進入生物經濟時代。

“幾十年來的生命科學研究以及日益強大的生物信息獲取和利用工具的開發，使人們更加接近以前無法想象的未來之門。”2012年發布的《美國生物經濟藍圖》指出，基因工程、DNA測序以及自動化高通量分子操縱這三項基礎技術的潛力還遠未發揮出來。

可喜的是，中國在一定程度上已經做好了迎接新時代到來的準備——中國科學家不僅參與了人類基因組計劃，承擔了1%的任務，而且參與了人類單倍體型圖計劃、千人基因組計劃、微生物組計劃、腫瘤基因組計劃等一系列國際合作計劃，積累起相當的生物經濟時代的基本能力和人才儲備。

基礎設施層面，國家發改委、財政部、工信部、衛計委等多個部委和廣東省、深圳市聯合共建的國家基因庫也已竣工，即將投入使用。

而作為精準醫學時代甚至是生物經濟時代的核心，一批中國企業在國家部委支持下向基因測序儀等核心儀器發起沖擊。

值得一提的是，作為人類基因組等一系列國際計劃的主要參與者，華大基因繼2013年并購美國基因測序公司Complete Genomics后，研制出了具有自主知識產權的高通量測序儀，不僅自己大規模應用，而且即將大規模推向市場。

“這意味著我們的測序成本有望精準醫學距離百姓有多遠？會給人們的生老病死帶來怎樣的變化？

不再受制于人。隨著基因測序越來越多地應用到臨床健康領域，在邁向個人基因組時代的路上，中國人的‘推波助瀾’將功不可沒。”羅奇斌認為。

“精準醫學是人類醫學史上一場深刻變革，是生物經濟時代的新引擎，更是中國實施科技創新驅動發展、實現健康中國國家戰略的重大歷史機遇。”詹啟敏說。

“工業經濟時代，家家有‘工業之花’汽車，人人享受交通便利；信息經濟時代，處處有網絡和智能手機，人人享受信息便利；生物經濟時代，到處都應該有測序服務，人人享受健康便利。現在，我要問：我們不應該準備好嗎？”華大基因董事長汪建這樣發問。

中國精準醫學之路

記者在調研中發現，雖然生物經濟時代將給各方面帶來深刻影響，但健康領域仍然首當其沖，精準醫學必將成為一個嶄新時代的突破口。

“精準醫學的發展總體上是很初步的，因為還有很多未知數。”王辰院士指出。

“應當說，當前是精準醫學的早期階段。”陳潤生院士認為，一是人類基因組的絕大部分序列即非編碼RNA，需要進一步研究其功能，二是如何從海量復雜的組學數據中獲取生命活動的知識，已成為基因組及相關研究的關鍵。

專家們呼吁，雖然各主要國家都有相應計劃啟動，但著力點各有不同，走出具有中國特色的精準醫學發展之路，當前有幾大重點任務亟待突破。

建立中國國家生物樣本庫，加強應用和共享。生物樣本庫又稱“國家生物銀行”，存儲組織、血液、細胞、DNA等生物樣本以及與其相關的臨床資料，建立質量控制信息管理與應用系統。“誰擁有生物樣本資源，誰就占據醫學競爭制高點，誰就擁有醫學未來。”詹啟敏這樣評價。

在深圳華大基因總部，華大基因董事長汪建接受采訪

“中國是疾病資源的優勢大國，加強生物樣本資源建設和共享，統一標準和規范認知，是解決中國自身重大疾病的根基。”宋雷說。

為加速數據的挖掘、整合及共享，國家基因庫正有序與國際權威數據庫開展數據交換與共享，形成全球聯盟體系，以支撐引領生物大健康產業和生物經濟快速發展。

把精準醫學與疾病預防關口前移緊密結合，加快推進臨床應用。

“基因科技已能夠快速、準確、經濟地檢測唐氏綜合征、地中海貧血、遺傳性耳聾、宮頸癌、遺傳性乳腺癌等疾病，可有效控制這些疾病的發生，如能通過政府引導、企業參與，用5年到10年時間在全國范圍內大幅降低這些疾病的發生率，這將是何等令全國人民鼓舞和振奮的情景！”科技部原部長徐冠華說。

研發一批國產新型醫療裝備、疫苗和抗體，掌握測序、大數據分析等一系列核心技術。

“要實現精準醫學，首先是測量技術和手段的精準。”于軍說，單細胞和單分子技術將會引領未來體外診斷技術的發展。RNA直接測序、蛋白質質譜、液體微流控、微納加工等技術的國內空白都亟待填補。

“中國開展精準醫學計劃絕不是‘跟風’。中國在很多領域與世界精準醫學前沿發展幾乎同步，完全有能力根據自己的想法、基礎發展精準醫學，找尋中國自己的方向。”華大基因股份有限公司執行總裁尹燁說。

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精準醫學政策的“鏗鏘進行時”

伴隨對基因測序、精準醫學認識的不斷加深，從“十三五”規劃綱要到有關部門政策部署，近年來，我國加快了促進精準醫學發展的步伐，記者對此進行盤點。

2014年3月，國家衛計委醫政醫管局發布通知開展高通量基因測序試點，明確試點的項目包括產前篩查和產前診斷、遺傳病診斷、腫瘤診斷與治療、植入前胚胎遺傳學診斷等。

2014年6月，國家食品藥品監督管理總局經審查，批準了BGISEQ-1000基因測序儀、BGISEQ-100基因測序儀和胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測試劑盒（聯合探針錨定連接測序法）、胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測試劑盒（半導體測序法）醫療器械注冊。這是國家食品藥品監督管理總局首次批準注冊的第二代基因測序診斷產品。

2015年1月，國家衛計委婦幼健康服務司發布《關于產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》，批準109家醫院開展高通量測序無創產前篩查臨床試點，主要以醫療機構為主。

2015年1月，國家衛計委婦幼健康服務司發布《關于輔助生殖機構開展高通量基因測序植入前胚胎遺傳學診斷臨床應用試點工作的通知》，審批通過了13家醫療機構開展高通量基因測序植入前遺傳學診斷臨床試點。

2015年3月，國家衛計委醫政醫管司發布《關于腫瘤診斷與治療專業高通量基因測序技術臨床應用試點工作的通知》，并公布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位名單。

2015年4月，國家衛計委臨檢中心發布《關于開展腫瘤診斷與治療高通量測序檢測（多基因檢測）室間質量評價預研的通知》，表示將開展該項目室間質量評價的預研，對全國各相關實驗室進行調查。

2015年5月，國務院發布《關于取消非行政許可審批事項的決定》，取消第三類醫療技術臨床應用準入審批，包括造血干細胞移植、基因芯片診斷、免疫細胞治療等第三類醫療技術臨床應用。

2015年6月，《國家發展改革委關于實施新興產業重大工程包的通知》發布，將基因檢測技術應用示范中心納入六大重點工程領域之一的“新型健康技術惠民工程”中。

2015年7月，衛計委醫政醫管司印發《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》和《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》，進一步提高臨床實驗室開展藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術，以及腫瘤個體化用藥基因檢測技術的規范化水平。

2015年8月，國家自然科學基金委員會公布2015年申請項目評審結果，第三軍醫大學的“中國一萬例耳聾樣本大規模平行測序數據分析及三個新致聾基因的鑒定與致病機理研究”項目，北京大學的“人體基因組嵌合突變鑒定與定量的生物信息新方法開發及突變規律挖掘”等項目獲得支持。

2015年8月，湖南省人民政府辦公廳印發《湖南省促進基因檢測技術應用若干政策（試行）》的通知，旨在推動全省基因檢測技術的發展和普及，推動基因檢測技術在重大疾病防治上的應用，促進健康惠民。

2015年9月，貴州省政府印發《支持基因檢測技術應用政策措施（試行）》，提出要探索建立財政補貼、醫保報銷和個人自付共同承擔的基因檢測付費機制，并加快推動治療藥物基因檢測、罕見病基因檢測按規定納入醫保支付范圍。

2016年1月，中科院宣布啟動“中國人群精準醫學研究計劃”，將在4年內完成4000名志愿者的DNA樣本和多種表現型數據的采集，并對其中2000人進行深入的精準醫學研究。

2016年3月，“基因組學”列入“十三五”規劃綱要草案：“戰略性新興產業發展行動”中提出“加速推動基因組學等生物技術大規模應用”。

2016年4月，國家發改委辦公廳下發有關復函，批復在全國建設27個基因檢測技術應用示范中心，從國家戰略層面上加速推動我國基因產業規范化和跨越式發展，旨在大力發展基因檢測技術，提高出生缺陷疾病、遺傳性疾病、腫瘤、心腦血管疾病、感染性疾病等重大疾病的防治水平，全面提高人口質量。

2016年6月，國家衛計委醫藥衛生科技發展研究中心在網站上對國家重點研發計劃“精準醫學研究”2016年度項目安排進行公示，“臨床用單細胞組學技術研發”“心血管疾病專病隊列研究”等61個項目入選。

Perspective on the “Hot” of Precision Medicine