食管癌基礎研究進展及臨床應用前景

王立東　胡守佳　呂雙　程讓

(鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室　河南　鄭州　450052)

?

·述評·

食管癌基礎研究進展及臨床應用前景

王立東胡守佳呂雙程讓

(鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室河南鄭州450052)

食管鱗癌；易感基因；基因組變異；精準醫學；環境和遺傳因素交互作用

中國人食管癌在流行特征、組織學發生和發病危險因素等方面與西方發達國家人群存在巨大差異，由此導致中西方食管癌研究關注的科學問題、研究思路和臨床需求也明顯不同。因此，中西方食管癌研究成果相互借鑒和共享也較少。本文圍繞中國人食管癌遺傳高易感性(易感基因)和食管鱗狀上皮癌變分子基礎最新進展及其臨床應用前景做一簡要闡述。

1　中西方食管癌差異

與西方國家相比，中國人食管癌特征突出表現在以下幾個方面。①高發病率和死亡率。食管癌是全球最常見的六大惡性腫瘤之一(發病率和死亡率占第6位)；中國是食管癌發病率和死亡率最高的地區(全國發病率占第6位，死亡率占第4位)，特別是河南、河北和山西三省交界的太行山區是中國，也是世界上食管癌發病率和死亡率最高的地區。全球每年新增約50萬例食管癌患者中，一半以上發生在中國，比西方國家發病率高100倍，而5年生存率僅15%左右[1-2]。②顯著的地域性分布差異和明顯家族聚集。中國人食管癌突出的流行病學特征是高發病率和死亡率、顯著的地域性分布差異(高、低發區發病率相差500倍)和明顯家族聚集現象(家族史陽性患者占40%)，而西方人群這兩種現象都不明顯。③組織學類型不同。食管癌主要有兩種組織學類型，即食管鱗狀細胞癌(簡稱鱗癌)和腺癌。中國人食管鱗癌占97%，食管腺癌不到2%。而西方人群以食管腺癌為主，占80%，鱗癌僅20%左右。④組織學發生模式不同。中國人食管癌變是從正常鱗狀上皮→各級癌前病變(鱗狀上皮基底細胞過度增生，不典型增生，原位癌)→早期浸潤鱗癌的多階段演進為主要組織學發病模式[3]；而西方人群組織學發病模式是從反流性食管炎→Barrett’s食管(食管鱗狀上皮被柱狀上皮所取代)→不典型增生→早期浸潤腺癌[4-5]。⑤致病危險因素不同：中國人食管鱗癌發生的主要危險因素是維生素缺乏(特別是核黃素、維生素A和葉酸等)和亞硝胺暴露[6]；而西方人群主要危險因素是肥胖和反流性食管炎[5]，其所致的Barrett’s食管是西方人群主要食管癌前病變，與此相反，中國人Barrett’s食管極少見(0.5%)，瘦人食管鱗癌風險高[7]。⑥中國人群食管鱗癌和賁門腺癌堪稱“姊妹癌”：二者流行地域一致，環境和遺傳因素相似，但與胃遠端癌差異明顯。因臨床癥狀相似，上世紀80年代前，賁門腺癌被歸類為食管癌。因此，賁門腺癌研究進展遠落后于食管鱗癌。西方國家這種現象罕見。近年，賁門腺癌被西方學者歸類為食管胃交界部腺癌，而世界衛生組織至今尚無賁門腺癌的獨立病理分型標準。

綜上，中西方食管癌在流行特征、組織學發生和發病危險因素等方面存在顯著差異，二者在研究策略、關鍵科學問題和主要研究內容等方面也明顯不同。因此，二者研究成果相互借鑒、共享和獲益極少；降低食管鱗癌和賁門腺癌發病率和死亡率是中國學者的責任和挑戰。

2　食管癌臨床亟待解決的重大科學問題

2.1癌前病變進展精準預測食管癌前病變的形態學改變主要是上皮細胞不典型增生。近年，國際上把這一病變歸類為上皮內瘤變。癌前病變的主要特點是雙向發展不穩定特性：發展成癌，或多年不變，或退回到輕度病變。見圖1。很顯然，單純從形態學改變難以預測癌前病變進展。癌前病變的分子變化研究已有許多報道，但尚無能精準預測癌前病變進展的標志物[8]。以往的研究多是對單一或聯合腫瘤組織發現的多個相關分子在癌前病變組織進行驗證，缺乏針對癌前病變組織進行全基因組特征譜分析，這可能是導致癌前病變進展精準預測困難的主要原因之一。此外，因癌前病變多為黏膜活檢組織，病變細胞數量極少，有效DNA量也較少，導致癌前病變組學研究進展緩慢。近年，隨著分子生物學技術進步，50～200 ng的全基因組DNA已能獲得滿意測序數據。西方學者對重度不典型增生Barrett’s食管癌前病變活檢組織全基因組外顯子測序已取得重要進展[9]。解決癌前病變向癌的方向進展的分子精準預測是實現高危人群甄別和精準防治，從而降低發病率的關鍵。

2.2分子分類和靶向治療臨床許多長期困擾醫師和患者的現象亟待闡明其機制，如早期食管癌(T1N0M0)5年生存率盡管明顯優于中晚期(80%比20%)，但是，臨床上約3%的中晚期患者生存大于10 a。甚至一些個案在探查手術發現無法實施根治切除而放棄外科治療后，也能奇跡般的生存超過10 a[10]！而早期癌患者實施外科根治手術治療后，仍有8%的患者1 a內死亡，主要死因是短時間爆發性全身大器官廣泛血道轉移[11]。這種一般認為死亡風險很高的反而有很好的預后，而死亡風險認為很低的反而預后很差的矛盾現象顯然很難單純從臨床角度解釋。多組學分子變異并利用多維組學特征譜對疾病進行分類(分子分類)，可能有助于闡明這種現象。目前，國內外尚無食管鱗癌和賁門腺癌靶向治療方案，缺乏多中心大隊列特異分子譜驗證和分子分類是制約靶向治療的關鍵，進一步導致其5年生存率提高困難。

2.3復發轉移、放化療敏感性和預后關鍵分子標志物復發轉移和放化療抵抗是導致食管癌高死亡率的主要因素。利用組學特征譜進行多中心大規模驗證，關聯分析組學和臨床表型的關系，從而確定復發轉移、放化療敏感性和預后關鍵分子標志物，進行分子分類是實施精準醫療、提高生存率的又一關鍵問題。建立食管和賁門癌大隊列臨床診療、病理和隨訪數據庫和組織標本庫是實現上述目標的關鍵基礎。目前，國外尚無食管鱗癌和賁門腺癌臨床大隊列和標本庫的報道。國內近年許多醫院和科研機構都在建立相應數據庫和標本庫，但多數都在起步階段，尤其隨訪資料更需長時間積累。

圖1　中國人食管鱗癌和食管腺癌組織學發生模式

3　食管/賁門癌基因組學研究進展和存在問題

2012年本項目與美國Johns Hopkins大學Stephen Melter研究組聯合發表中西方食管鱗癌和腺癌全基因組外顯子測序結果(Cancer Dicov，2012)發現中西方食管鱗癌均發生NOTCH1基因突變，但食管腺癌未檢測到，同時發現西方食管鱗癌NOTCH1突變頻率明顯高于中國人[9]。隨后，中國學者連續在Nat Genet發表3篇食管鱗癌測序報道，3組研究均重復驗證NOTCH1突變，同時發現KMT2D等多個基因突變[12-14]。4組研究結果顯示明顯組織異質性，除p53和NOTCH1基因突變外，其他重復驗證的基因極少。

需要指出的是，多數測序研究針對癌和正常組織對比發現新突變基因，目前尚無有關癌前病變進展相關組學研究；腫瘤組織發現的基因組特征譜尚缺乏多中心、大規模驗證，更缺乏與臨床大數據和大樣本關聯分析，挖掘和提取針對解決臨床關鍵重大科學問題或難題的靶向治療、早期診斷、治療敏感等精準分子靶標或標志物。

綜上，筆者認為食管癌未來的研究應改變以往偏重發現癌變新基因的思路，利用我國食管癌病例資源優勢，以解決臨床重大科學問題為主體(癌前病變進展精準預測、復發轉移、放化療敏感性和預后關鍵分子標志物)，采用多維組學整合并與臨床表型大數據關聯分析等技術，獲得癌前病變進展及食管癌組學特征譜，進行多中心規模化驗證，獲得可用于精準預測食管和賁門癌前病變進展、復發轉移和放化療敏感性及預后的關鍵分子標志物，這將為食管和賁門癌精準診療提供重要的技術支撐[15]。

[1]Parkin D M,Bray F,Ferlay J,et al.Estimating the world cancer burden:Globocan 2000[J].Int J Cancer,2001, 94(2):153-156.

[2]Wang L D,Zhou Q,Yang S,et al.Esophageal and gastric cardia epithelial cell proliferation in northern Chinese subjects living in a high-incidence Area[J].J Cell Biochem,1997,(28-29):159-165.

[3]Lu J B,Yang W X,Zu S K,et al.Cancer mortality and mortality trends in Henan,China,1974-1985[J].Cancer Detect Prev,1988,13(3-4):167-173.

[4]常秋玲,陳維漢,楊文獻,等.河南省惡性腫瘤死亡流行趨勢分析[J].中國腫瘤,1993,(11):12-13.

[5]Wang L D,Zhou Q,Feng C W,et al. Intervention and follow-up on human esophageal precancerous lesions in Henan, northern China, a high-incidence area for esophageal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho, 2002,29(Suppl 1):159-172.

[6]Chen H,Wang L D,Guo M,et al.Alterations of p53 and PCNA in cancer and adjacent tissues from concurrent carcinomas of the esophagus and gastric cardia in the same patient in Linzhou,a high incidence area for esophageal cancer in northern China[J].World J Gastroenterol, 2003,9(1): 16-21.

[7]周海鵬,曹秀峰.食管癌并存賁門腫瘤的診治[J].中華外科雜志,1987,(25): 700.

[8]Wang L D,Hong J Y,Qiu S L,et al.Accumulation of p53 protein in human esophageal precancerous lesions: a possible early biomarker for carcinogenesis[J].Cancer Res,1993,53(8): 1783-1787.

[9]Agrawal N,Jiao Y,Bettegowda C,et al.Comparative genomic analysis of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma[J].Cancer Discov,2012, 2(10):899-890.

[10]王立東,劉敏,戶彥龍,等.食管癌超長期和短期生存患者臨床病理變化對比分析[J].腫瘤防治研究,2014,41(3):193-198.

[11]Xin S,Li X M,Lu J L,et al.Clinical characterization and long-term survival for 7920 early primary esophageal squamous cell carcinoma (Tis～T1N0M0) in China[J].Dis Esophagus,2016,(in press).

[12]Lin D C,Hao J J,Nagata Y,et al.Genomic and molecular characterization of esophageal squamous cell carcinoma[J].Nat Genet,2014,46(5):467-473.

[13]Song Y,Li L,Ou Y,et al.Identification of genomic alterations in oesophageal squamous cell cancer[J].Nature,2014,509(7498): 91-95.

[14]Gao Y B,Chen Z L,Li J G,et al.Genetic landscape of esophageal squamous cell carcinoma[J].Nat Genet,2014,46(10):1097-1102.

[15]王立東,宋昕,趙學科,等.食管癌環境和遺傳危險因素交互作用的分子基礎和精準預防[J].中國腫瘤臨床,2016,43(12):515-520.

國家科技部863項目資助(SQ2015AA0202183)；國家自然科學基金委員會，廣東省聯合重大項目資助(U1301227)。

王立東，E-mail：ldwang2007@126.com。

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2016.08.001

2016-05-24)