不同評價標準在經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌中的應用價值*

陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤消化科(西安710061)

黃山平　鄭　鑫 ▲

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不同評價標準在經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌中的應用價值*

陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤消化科(西安710061)

黃山平鄭鑫▲

目的：探討mRECIST與RECIST療效評價標準在經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌療效評價應用中的價值。方法：納入我院采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌患者41例，通過對患者聯(lián)合治療前基線以及治療后3個月復查的影像學檢查結(jié)果，分別采用mRECIST與RECIST療效標準對療效進行評價，并對兩種評估標準評價的結(jié)果進行對比，比較兩組腫瘤反應結(jié)果與生存期的關(guān)系。結(jié)果：RECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進展率(PD)為12.20%；mRECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進展率(PD)為4.88%。兩種不同標準下治療效果對比客觀有效率有顯著性差異(P<0.05)；而疾病控制率無顯著性差異(P>0.05)；通過Kaplan-Meier生存分存的Log-rank檢驗得出：RECIST標準中的PR與SD所對應的生存曲線之間無顯著性差異(P>0.05)，而與mRECIST標準中CR、PR、SD、PD所對應的生存曲線之間有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論： mRECIS療效評價標準以“存活腫瘤”對靶病灶進行療效評價，結(jié)果更為客觀、可靠，更適應目前TACE與靶向藥物等具有新作用機制的治療效果的評估。

主題詞癌，肝細胞/診斷癌，肝細胞/藥物療法@經(jīng)動脈化療栓塞@mRECIST@RECIST

肝細胞癌是臨床上較為常見的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，手術(shù)是目前臨床上治療本病較為有效的一種方式[1]。但是，對一些喪失手術(shù)機會的患者而言，經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合索拉非尼則成為主要的治療手段[2]。隨著臨床研究的不斷深入，RECIST評價標準受到不斷的質(zhì)疑[3]。2008年，美國肝臟病研究協(xié)會制定了mRECIST評價標準[4]。為進一步探討mRECIST與RECIST療效評價標準在TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌療效中的價值，我院于2012年6月至2014年6月收治不可手術(shù)治療的肝細胞癌患者41例，現(xiàn)分析報告如下。

資料與方法

1 一般資料選擇我院收治且符合mRECIST以及RECIST療效評價標準要求的不可手術(shù)切除的肝細胞癌患者41例，均符合納入標準：①經(jīng)影像學、血清甲胎蛋白(AFP)檢查證實或病理檢查證實為肝細胞癌的患者；②自愿參加本次研究并簽字同意的患者；③患者至少有一個可以評估的病灶；④不適合手術(shù)治療的患者等。也符合排除標準：①對本研究用藥過敏的患者；②治療時間小于3個月的患者；③服藥期間存在因不良反應嚴重或其他原因停藥的患者。其中男36例，女5例；年齡33～65歲，平均46.6±8.2歲；目標病灶中腫瘤直徑2.4～14.4cm，平均4.7±3.5cm。肝功能Child-Pugh分級：A級患者36例，B級患者5例。

2治療方法Seldinger法進行股動脈穿刺插管，置入導管行動脈造影，確定腫瘤位置和大小，根據(jù)腫瘤供血情況、患者肝功能情況等設(shè)定化療藥物及用量，將化療藥物(表柔比星、吡柔比星等)與碘油混合注入，明膠海綿栓塞。患者同時口服索拉非尼(規(guī)格：0.2g/片)治療，2片/次，2次/d。

3影像學復查方法患者在接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療后的4～6周，進行增強CT和(或)增強MRI的影像學復查。

4療效評價標準觀察兩組患者治療效果，比較兩組腫瘤反應結(jié)果與生存期的關(guān)系。根據(jù)實體瘤療效標準以及改良實體瘤療效標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進展(PD)。①RECIST標準：目標病灶選擇標準為能夠進行可重復測量的病灶。包括所有被累及器官。存在多個能夠被測量的病灶時，按照病灶的大小以及可重復測量的原則，進行目標病灶的選擇。病灶數(shù)量限定為每個器官最多選擇2個，全身則不超過5個，其它均為非目標病灶。影像學復查方法進行CT、MRI檢查；②mRECIST標準：目標病灶選擇RECIST標準下能夠被準確、重復測量的病灶。進行CT或MRI增強掃描可以見到病灶內(nèi)的存活腫瘤區(qū)域強化。動脈期強化的病灶可選擇作為mRECIST標準的目標病灶。影像學復查方法進行增強CT、增強MRI檢查。兩種療效評價標準均采用單徑測量，均采用完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進展(PD)作為療效評價的結(jié)果，詳見表1。

表1　 RECIST與mRECIST標準比較

5療效評價方法由兩名具有豐富工作經(jīng)驗的高年資副主任以上影像科醫(yī)師共同評閱患者聯(lián)合治療前基線以及治療后3個月復查的影像學資料。每例患者均進行mRECIST與RECIST兩種標準進行療效評價。

6統(tǒng)計學方法采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件包進行統(tǒng)計數(shù)據(jù)的處理分析，采用Marginal Homogeneity方法檢測mRECIST標準與RECIST療效評價標準間的差異，計數(shù)資料采用百分比表示，進行卡方檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，進行t檢驗，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結(jié)　果

1兩種標準療效評價結(jié)果分析見表2。41例患者中，經(jīng)RECIST標準評估CR 0例，PR 1例，SD 35例，PD 5例；經(jīng)mRECIST標準評估CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 2例；RECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進展率(PD)為12.20%；mRECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進展率(PD)為4.88%。兩種不同標準下治療效果對比客觀有效率有顯著性差異(P<0.05)；而疾病控制率無顯著性差異(P>0.05)。

表2　兩種標準療效評價結(jié)果分析[n(%)]

2RECIST標準與mRECIST標準腫瘤反應結(jié)果與生存期的關(guān)系見表3。通過Kaplan-Meier生存分存的Log-rank檢驗得出：RECIST標準中的PR與SD所對應的生存曲線之間無顯著性差異(P>0.05)，而與mRECIST標準中CR、PR、SD、PD所對應的生存曲線之間有顯著性差異(P<0.05)。

表3　RECIST標準與mRECIST標準腫瘤反應

討　論

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其病死率之高，位居男性惡性腫瘤病死率第二位，僅次于肺癌，嚴重威脅我國人民的生命安全[5]。臨床上以外科手術(shù)切除為主要治療手段。但由于肝癌生長緩慢，隱匿性強，早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時已達到中晚期，錯過最佳手術(shù)時機，甚至部分患者已經(jīng)無法手術(shù)治療。對于晚期肝癌患者臨床上仍然以經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)為主[6]。TACE是臨床上較長采用的化療方式，也是目前臨床上最主要治療晚期肝癌的手段，雖然理論上TACE對腫瘤細胞具有較強殺傷力，可有效治療肝癌。但在實際應用中人們發(fā)現(xiàn)，TACE治療容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)情況，長期療效并不理想。主要是由于TACE治療導致腫瘤血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)明顯高于正常組織，而VEGF可促進新生血管的生成，導致腫瘤細胞重新建立血供循環(huán)，引起腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移，故如何有效治療肝癌，防止肝癌細胞的復發(fā)成為人們關(guān)注的重點問題[7]。

隨著分子領(lǐng)域的不斷發(fā)展，分子靶向治療惡性腫瘤成為人們研究的重點。索拉非尼是近年來研制出的分子靶向治療新藥物，其是一種多靶點和多激酶抑制藥物，可明顯抑制惡性腫瘤的增殖，對腫瘤新生血管同樣有強大的抑制作用。研究顯示：在TACE治療后，腫瘤細胞處于缺氧環(huán)境，會導致VEGF的過度表達，導致新生血管生成，降低治療效果。但在聯(lián)合索拉非尼治療后，可避免腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移，抑制VEGF的表達，抑制新生血管生成，促進治療效果。隨著腫瘤治療藥物作用機制以及治療方法的不斷變化，以往的一些療效標準，包括WHO標準以及RECIST標準等，均不能全面、客觀、準確的對治療效果進行評價[8]。因此，為了突破傳統(tǒng)療效評價標準的局限性，制定新的評價標準就成為臨床研究的熱點。2000年，歐洲肝臟研究協(xié)會建議進行腫瘤治療的療效評價時，以增強掃描動態(tài)CT或MRI動脈期中顯示的“存活腫瘤”的變化對療效進行評估[9]。2008年，美國肝臟病研究協(xié)會則將“存活腫瘤”的概念應用到肝癌治療的療效評價標準中，并制定了mRECIST標準。但在臨床研究中發(fā)現(xiàn)：不同標準下采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療的報道并不一致，臨床上無法統(tǒng)一，導致治療結(jié)果存在較多爭議，故采用統(tǒng)一治療標準來評價TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌的治療效果有著重要意義[10]。

為進一步探討mRECIST與RECIST療效評價標準在TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌療效中的價值，我們對41例肝細胞癌不可手術(shù)患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)兩種標準在評價療效時存在較大的差異。經(jīng)RECIST標準評估CR 0例，PR 1例，SD 35例，PD 5例； 經(jīng)mRECIST標準評估CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 2例； RECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進展率(PD)為12.20%；mRECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進展率(PD)為4.88%。 兩種評價標準的評價結(jié)果存在顯著性差異。結(jié)果表明：mRECIS評價更為嚴格，能有效地體現(xiàn)出臨床療效，更適合成為臨床療效標準的判斷指標。

需要注意的是，mRECIST療效評價標準在臨床應用中也有一定的局限性。有研究表明：當肝細胞癌患者病灶為彌漫、多發(fā)性時，目標病灶的選擇較為困難，導致無法準確的測量目標病灶的變化情況。另外，由于“存活腫瘤”主要以增強CT或MRI檢查下的動脈期強化作為標準，但強化程度尚缺乏量化指標以及病理對照研究依據(jù)等。我們通過對RECIST標準與mRECIST標準腫瘤反應結(jié)果與生存期的關(guān)系進行分析發(fā)現(xiàn)RECIST標準中的PR和SD所對應的生存曲線之間無顯著性差異，而mRECIST標準中CR、PR、SD、PD所對應的生存曲線之間有顯著性差異，結(jié)果表明：mRECIS評價更為嚴格，能有效地體現(xiàn)出臨床療效，更適合成為臨床療效標準的判斷指標。

[1]戴志軍,馬軍,吳小紅，等.mRECIST和RECIST對肝癌RFA術(shù)后療效評價的比較[J].寧夏醫(yī)學雜志,2015,37(6):547-549.

[2]魏照光,陸驪工,邵培堅，等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌的臨床療效觀察[J].中華放射學雜志,2012,46(3):252-256.

[3]馮曉波,劉玉林,陳 憲，等.CT對原發(fā)性肝癌TACE療效評價的mRECIST和RECIST對比研究[J].臨床放射學雜志,2012,31(9):1334-1337.

[4]丁婕,戴旭,蘇紅英，等.RECIST1.0和mRECIST在原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后療效評價中的對比研究[J].中國臨床醫(yī)學影像雜志,2014,25(9):623-626.

[5]吳昶皓,張紅衛(wèi),許林峰，等.AFP和mRECIST評價索拉非尼治療晚期肝癌療效及預后價值的分析[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(13):1016-1020.

[6]華余強,雷蕾.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE后療效評價的RECIST和mRECIST對比研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2013,12(12):936-939.

[7]Kawaoka T,Aikata H,MurakamiE，etal.Evaluation of the mRECIST and α-fetoprotein ratio for stratification of the prognosis of advanced-hepatocellular-carcinoma patients treated with sorafenib[J].Oncology: International Journal of Cancer Research and Treatment,2012,83(4):192-200.

[8]姚雪松,閆 東,劉德忠,等.mRECIST標準與RECIST標準評價經(jīng)動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療不可切除肝細胞癌療效的比較[J].中華肝膽外科雜志,2013,19(5):332-336.

[9]Li H,Guo Z,Si T，etal.EASL and mRECIST responses are independent predictors of survival in hepatocellular carcinoma patients treated with cryoablation[J].European Journal of Gastroenterology and Hepatology,2013,25(5):620-627.

[10]王琳,王馨.靶向時代腫瘤療效評價標準的探索[J].中國腫瘤臨床,2015,42(6):366-370.

(收稿：2016-03-20)

西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

R735.7

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.038

*國家自然科學基金資助項目(81301743)

陜西省科技攻關(guān)項目(2014K11-01-01-21)