卵巢早衰診治進展

段飛燕+李芹+柳露+翟敏

[摘要]卵巢早衰是婦科內分泌的常見病，導致40歲以前的婦女出現閉經、不孕、潮熱多汗、性欲低下為主要特征的圍絕經期癥狀。卵巢早衰嚴重影響了患者的身體健康和生活質量。所以POF需早發現、早診斷，早預測。目前主要治療方法是激素替代療法緩解絕經癥狀以及輔助生殖技術解決生殖問題，基因治療、干細胞治療、卵巢移植技術給患者帶來希望。面對POF患者應采取積極的醫療行為-心理指導一社會生活綜合治療，提供科學的預防措施，并對其進行按期隨訪和關愛。

[關鍵詞]卵巢早衰；原發性卵巢功能不全；診斷；治療

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是婦科內分泌的常見病，是在40歲之前由各種不同因素引起的卵巢功能衰退和閉經現象。正常婦女在45～55歲左右卵巢功能才會開始出現衰退，51歲為正常婦女的平均絕經年齡，若是在40歲之前就開始出現卵巢功能衰退的跡象，出現月經紊亂（≥4～6個月）或閉經（≥4～6個月），在醫學上被稱為卵巢功能早衰。以雌激素缺乏、促性腺激素水平升高為表現，可伴有如骨質疏松、面部潮紅、潮熱多汗、性欲低下等程度不同的絕經癥狀以及不孕癥。他可以發生在青春期前、青春期或生育年齡期間。有研究顯示年齡在20歲以內的女性POF發病率為0.1%，30歲以內的發病率為1‰，40歲以內女性人群的發病率為1%。此外種族的差別也導致卵巢早衰人群的發病率而有所不同，比如日本人卵巢早衰的發病率低至0.1%，非裔美國人的發病率高達1.4%，而中國人的卵巢早衰發病率則是0.5%。由此可見，POF在臨床上并不少見。最初認為POF是不可逆的，在早期的研究中提出當血清中FSH>40IU/L就意味始基卵泡缺失從而導致了永久性不孕。這種說法在近幾年報道中受到挑戰。5～10%的患者在確診后有間斷的月經恢復甚至發生自然妊娠。所以原發性卵巢功能不全（primaryovarian insufficiency，POI）這個名詞被美國國家衛生組織與美國生殖醫學學會在這幾年里廣泛提倡使用。POI這個名詞首先由Albright F在1942年提出。原發性卵巢功能不全最主要的體現是卵巢功能的不同的4個階段：（1）隱匿型（occult prmiaryovarian insufficiency），表現是原因不明的不孕癥，基礎促性腺激素是處于正常水平的，但出現低反應表現的則是超促排卵；（2）生物化型（biochemicalprmiary ovarian insuffic-iency），表現是不孕癥，促性腺激素水平表現為明顯增高，同樣出現低反應的也是超促排卵；（3）顯性型（overt prmiary ovarianinsufficiency），表現是月經失調，促性腺激素處于明顯增高水平，亦即POF癥狀；（4）卵巢早衰階段，為最終階段，是原始卵泡池處于耗竭狀態，而且此耗竭狀態是不可逆的，出現閉經、絕對不孕癥以及絕經期的FSH升高。研究表明患者的病情可能貫穿于這4個并不絕對的階段中。目前沒有明確的方法能夠證明原始卵泡在卵巢中的耗竭狀態，而且早發現、早診斷POI對降低POF發病率是否有價值也尚未得到證實。

1POF的病因

POF這一綜合癥是由多種病因形成的，在將近90%的病例中病因尚不明確，近年來卵巢早衰病因及發病機制成為研究熱點，不論何種病因均以引起減少卵巢內卵泡池的儲備或引起卵泡功能失調從而導致POF。

1.1遺傳因素

研究表明約有20%～30%的POF患者具有家族病史，進一步表明遺傳因素（染色體和基因異常）可能與POF的發生有關。通過調查卵巢早衰患者的系譜，可以提示POF主要的遺傳病因可能是x染色體缺陷。有報道大多數特納氏綜合癥在腹腔鏡可視下可見到卵巢表面纖維化。大約50%青春期POI患者及13%年輕女性（30歲左右）POI患者均有染色體異常。此外，x染色體部分缺失也會導致卵巢功能衰退，其中xq21～q28區域非常關鍵，這部分區域的一些基因被認為是導致卵巢功能衰退的關鍵基因。三染色體綜合癥，即47XXX是由于母親產生配子過程減數分裂異常有關，這方面的報道很多，但是目前還沒有報道與POF產生有關的流行病學，只有部分報道47XXX卵巢功能衰退的發病率是唐氏綜合癥發病率的2倍。呈細絲樣的在xq27～xq28帶之間的染色體稱為脆性x染色體，與其相連的末端為隨體樣結構。由于細絲樣部位容易發生斷裂即稱為fra（x），是最常見的遺傳性智力低下癥的病因。大約20%脆性x綜合癥的女性發生卵巢功能衰退，大約3.7%POF患者出現脆性x染色體突變，如果家族中出現POF患者，則其脆性x染色體的突變發生率大約15%。近年來研究表明卵巢早衰還與基因突變相關。研究證明FMRl前突變與POF有密切關系，約有23%前突變型FraX攜帶者會出現POF，但大多數無臨床癥狀。近年對基因的相關研究為POF的基因治療提供了相當的依據，但是基因治療及相關基因篩查對POF的預測是否有價值仍處于動物實驗研究階段。

1.2自身免疫性疾病

1996年valloton首次在POF患者體內找到了抗卵泡抗體，之后人們開始注意到卵泡所受到的免疫因素的影響，近年來，愈多資料表明起著至關重要作用的是細胞免疫。有學者選取了49例POF與不孕癥患者進行相關研究，并檢測了這些患者的自身免疫反應性指標，血清中存在抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗心磷脂抗體的陽性率分別為30.6%、36.7%、40.8%。與POF相關的自身免疫性疾病有甲狀腺炎、甲狀旁腺功能減退、腎上腺功能減退、I型糖尿病、干眼綜合癥、重癥肌無力、風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、先天性胸腺發育不全等。目前還沒有標準測試手段證明卵巢自身抗體的存在，尚不明確POF是否與卵巢自身抗體有關。

1.3代謝相關性疾病

半乳糖血癥（galactosemia）是相關酶的缺乏導致半乳糖代謝障礙，血半乳糖增高的中毒性臨床代謝綜合征。盡管半乳糖血癥患者嚴格飲食治療，但70%～80%患者引發POF，可能的發病機制有：（1）堆積在體內的半乳糖直接使卵母細胞受到損害；（2）卵巢實質會被半乳糖的代謝產物所損害；（3）卵母細胞會因為含半乳糖的促性腺激素分子的生物活性的變化而過早耗竭。

1.4醫源性因素

還有不可忽視的重要的醫源性因素導致醫源性卵巢早衰的發生。卵巢功能可由盆腔手術（多次人工流產、子宮腫瘤手術及卵巢腫瘤剝除術）對性腺及卵巢血供造成影響從而誘發卵巢局部組織炎癥反應以至造成損傷。子宮動脈栓塞、惡性腫瘤術后的放化療都有可能導致POF。何志芳等研究證實全子宮加雙側輸卵管切除術較單純子宮切除術，對卵巢血液供應損傷較大，加劇卵巢功能的衰退，更年期癥狀隨著時間延長而發生率越高。手術醫生尋找何種術式來最大程度的保護卵巢功能，延緩術后卵巢功能衰竭的進展，也是值得關注的問題。

此外，還有感染因素、環境因素、心理因素以及不良生活習慣因素等。感染因素包括如瘧疾、水痘、巨細胞病毒、結核等疾病的病原體侵入卵巢，從而導致卵巢炎癥并且發生纖維化，最終引起卵巢早衰。卵巢功能會因為環境因素（如因工作、疾病或者意外事故）而接受大劑量或長時期的放射線照射造成破壞，導致POF；如使用大量殺蟲劑以及鎘、砷、汞等重金屬均可損傷卵巢組織。心理因素如強烈的精神刺激，比如長期悲傷、憤怒、恐懼、焦慮、憂郁等負性情緒，不僅會導致下丘腦一垂體一卵巢軸功能失調，還能直接影響卵巢功能，進而導致卵巢早衰。不良生活習慣因素如吸煙、飲酒、失眠、長期服用避孕藥都是引起卵巢早衰的危險因素。大量的流行病學調查資料顯示吸煙女性絕經年齡較非吸煙女性提前1～2年。盡管目前有大量的POF病因學研究，POF的具體病因仍未明確，未達到一致。

2POF的診斷及預測

2.1臨床表現

（1）閉經：閉經又可分為原發閉經和繼發閉經（發生在40歲之前）。通過調查大樣本的卵巢早衰患者發現：POF患者閉經之前沒有特征性月經異常的征兆：有的是在閉經前表現為月經周期及經期的紊亂，有的是在規律的月經后突然閉經，有的是停避孕藥或分娩以后閉經。（2）低雌激素癥狀：潮熱出汗、失眠、精神壓抑、神經質、煩躁不安、乏力、心悸、眩暈、感覺異常、肌肉痛、頭痛、關節痛及皮膚干燥。原發閉經者較少見低雌激素癥狀22.2%，如果原發性閉經者出現低雌激素癥狀那也大多與以往使用過雌激素替代治療有關；而繼發閉經者常見低雌激素癥狀85.6%。（3）不孕癥：不孕是卵巢早衰患者就診和苦惱的主要原因，部分患者因不孕就診而發現卵巢早衰。據統計，我國不孕癥的發生率為10%～15%，并且呈上升趨勢。（4）伴發的自身免疫性疾病：如紅斑狼瘡、糖尿病、Addisons病、克隆病、甲狀腺疾病、白癜風和類風濕性關節炎等。此外還有腎上腺功能不全所導致的隱匿癥狀，如食欲減退、體重減輕、皮膚色素沉著加重、原因不明的腹部疼痛、衰弱和嗜鹽，Turners綜合征。

2.2POF的診斷

目前還沒有統一標準確診POF，但有公認合理的初步評估和確診POI的標準是：除外妊娠的40歲以下的婦女，閉經4個月或4個月以上，卵泡期（月經第2～5天）至少2次抽血（其中間隔至少1個月），血清促性腺激素FSH>40U/L，雌二醇<30ng/L，符合以上表現后再行如下檢查進一步診斷，如染色體組核型分類、前突變FMR1篩查、腎上腺抗體、甲狀腺功能測定、泌乳素測定以及陰道超聲檢查等。

2.3 POF的預測

2.3.1性激素測定高促性腺激素性閉經表現為FSH≥30IU/L；可能處于卵巢功能衰退的隱匿期表現為在經期第2～4天若FSH>101U/L；而卵巢內的卵泡的儲備功能降低則表現為FSH進一步升高。卵巢中存在功能卵泡表現為LH>FSH及E2>183.5pmol/L（>50pg/mL）。反之，卵泡活動的恢復則表現為血液循環中FSH下降，E2升高。

2.3.2抑制素（inhibin，INH）INH主要來源于竇卵泡，為預測POF較早的指標之一。研究發現卵巢早衰患者抑制素水平的下降要早于FSH的升高，表明血INH可作為預測卵巢功能衰退的較早的較為可靠指標，FSH為間接指標。

2.3.3抗苗勒管激素（AMH）竇狀卵泡產生AMH，是非周期依賴性的，即使是彩色超聲檢測不到的小卵泡也同樣可以分泌AMH。抗苗勒管激素參與了卵泡發育的2個調節過程：（1）抑制始基卵泡的募集，阻止其進入生長卵泡池；（2）高水平的AMH會降低竇狀卵泡對促性腺激素的敏感性，從而導致卵泡發育障礙，最終導致無排卵。vanRooi等研究表明AMH隨年齡增長逐漸下降，至絕經前5年檢測不到，所以AMH也可用來預測絕經年齡。AMH是卵巢儲備的一個重要標志物，他在反映卵巢儲備功能方面的作用備受關注，血清AMH水平已經用來作為估計卵巢卵泡功能的敏感指標。

2.3.4竇狀卵泡數（antral follicle count，AFC）成熟卵泡的前體是竇狀卵泡，而且抑制素的主要來源于竇狀卵泡，竇狀卵泡減少首先會導致抑制素下降，然后才會表現為FSH的上升，因此在基礎FSH正常的POF患者，竇狀卵泡數能夠盡可能精確地反映卵巢的剩余卵泡池，也就使得其能更清晰、更直接的反應卵巢儲備功能。目前大多數以雙側卵巢竇卵泡（2～5mm）數<5個預示卵巢儲備功能下降。

3POF的治療

對于卵巢早衰的患者最重要的治療原則是雌孕激素替代治療緩解癥狀、預防遠期并發癥（骨質疏松、心血管疾病，早老性癡呆等）、防止子宮萎縮（為贈卵胚胎移植作準備）以及輔助生育治療。同時詳細的遺傳咨詢、耐心的心理疏導，合理飲食與營養等多學科共同關注，共同治療。

3.1激素替代治療

POF患者與正常自然絕經婦女相比，HRT風險更小，收益更大，需求的雌激素稍多，推薦應至少用到平均自然絕經年齡，之后再按照正常絕經婦女進行管理。HRT包括雌孕激素序貫治療和雌孕激素連續聯合療法。序貫療法每日口服、經皮或陰道給藥補充生理雌激素需要量100μg以達到緩解癥狀，至月經第10～12天添加孕激素，孕激素可保護子宮內膜預防子宮內膜癌的發生。

3.2免疫治療

POF的其中一個肯定病因就是免疫因素，所以免疫抑制成為對證實有免疫因素的POF患者的治療中療效是肯定的。而由于起免疫作用的T淋巴細胞尤其是CD4+T淋巴細胞因為糖皮質激素的抑制作用導致其數量減少，故短期大劑量使用糖皮質激素至少可以暫時逆轉有AO-Ab介導的免疫過程。同時，長期使用糖皮質激素也會產生副反應：比如導致機會性病原體的感染、鈉鉀鈣失衡、高血糖、高血脂的發生，增加骨質吸收，導致骨壞死等。也有研究表明雄激素可以對細胞因子和免疫球蛋白的水平以及淋巴細胞的功能起調節作用，還能改變免疫系統的環境，淋巴細胞和下丘腦一垂體軸直接受其影響。雄激素能起到免疫抑制作用，也許能成為未來治療免疫性POF的有效治療方法，且副反應小。

3.3生育治療

3.3.1促排卵治療隨著生殖內分泌鄰域的發展，促排卵技術應用廣泛，臨床醫生采用各種促排卵方案誘發POF患者排卵，如克羅米芬、HMG/HCG、GnRH-a等綜合運用，在激素替代治療的基礎上添加促排卵藥物解除高促性腺激素受體的降調節作用，顆粒細胞表面FSH受體增多，增加了卵巢的敏感性。以及DHEA治療，DHEA其中50%由腎上腺皮質網狀帶分泌，其中20%由卵巢分泌，而剩下的30%則是由外周DHEAS轉化而來，人體內每天產生6～8mg，血濃度為3～35nmol/L，其水平與年齡成反比，隨年齡增長而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質，DHEA的含量高低直接影響這些激素的水平。每天50mg持續治療2～6個月，經過以上方法促排卵治療，可有6.3%（5%～10%）的POF患者能夠恢復自然受孕。

3.3.2卵母細胞、卵巢組織或胚胎冷凍技術對于育齡期的惡性腫瘤患者，可考慮進行放、化療前將卵母細胞、卵巢組織或胚胎冷凍以保存生育能力。卵母細胞冷凍保存適用于未婚（包括青春期）、有POF家族史的女性以及對胚胎冷凍有宗教倫理考慮的患者。卵母細胞冷凍技術分為未成熟卵母細胞冷凍保存和成熟卵母細胞冷凍保存。一項薈萃分析顯示，使用此方法可獲得21%的活產率。胚胎冷凍技術是最為成熟、成功率最高的保留生育功能方法。具體過程包括在化療或手術前行卵泡刺激及取卵，處理卵母細胞及精子之后行常規體外受精或卵母細胞胞質內單精子注射，體外培養受精卵及胚胎并評價其發育情況，將發育良好的胚胎冷凍保存，待化療結束后進行胚胎移植。

3.3.3贈卵體外受精一胚胎移植

目前，卵巢早衰患者再次獲得妊娠的最有效的治療就是贈卵胚胎移植。1984年Lutjen等首次報道采用卵子捐贈為性激素替代的卵巢早衰婦女使用轉移體外受精一胚胎移植（in ritre fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技術，獲得正常新生兒。但捐贈卵子不僅受到法律及倫理學的限制，而且就如何成功地使胚胎與內膜發育同步化問題也一直是國內外生殖醫學專家正在努力克服的。

3.4干細胞治療

大約80%患者屬于特發性POF。隨著分子生物學及細胞學的發展，近年國內外取得了應用干細胞恢復卵巢功能及生育力等方面的動物試驗成就，為POF患者卵巢功能及生育功能的恢復帶來了希望。干細胞包括胚胎干細胞和成體干細胞，目前成體干細胞治療包括生殖干細胞、骨髓間充質干細胞和胎兒間充質干細胞的治療。干細胞可能通過分化為卵母細胞或通過旁分泌抑制卵泡凋亡來修復受損卵巢。目前胚胎干細胞治療因其引起倫理爭議而受到限制。

3.5基因治療

相關基因的發現，為臨床基因治療POF提供了依據。基因治療是目前的一種新技術，但還處于動物實驗階段。以大鼠為實驗對象的研究者嘗試構建出一種攜帶Bcl-2基因的慢病毒載體，將其注射到化療性卵巢衰竭大鼠的雙側卵巢，一段時間后通過檢測發現這些治療組大鼠的卵巢中卵泡數量有著明顯的增加，血清FSH和E2又接近到化療前水平。但實驗組大鼠的卵泡數目、激素水平與正常大鼠相比仍具有顯著性差異，這就提示Bcl-2基因對化療性卵巢衰竭大鼠的卵巢功能有部分改善。目前基因的監測經濟費用高，運用到臨床及擴大臨床，需要大量的實驗研究和經濟學研究，研制出基因調控藥物，有望從根本上解決POF問題。

3.6中醫藥治療

根據中醫理論，認為卵巢早衰的發病機制是以腎虛為主，肝郁、脾虛、氣血失調也是閉經的重要病因，故中醫治療總體上遵循的治療原則為補腎健脾，調沖任為。因為中藥具有多系統、多環節的整體調節作用，所以中藥也具有明顯的內分泌調節功能。中藥能刺激卵巢分泌激素進而起到調節下丘腦-垂體-卵巢軸的作用，而且也能抑制卵巢早衰患者骨礦物質的吸收，故對卵巢早衰患者骨質疏松的早期防治有重要作用。中藥復方具有多層次、多環節、多靶點的作用特點，能夠從遺傳信息到分子、細胞、器官、整體的多個層面對機體的結構與功能產生影響促進其發生改變，故可將基因指標引入中醫藥治療。因此中西醫結合進一步深入研究POF病因病機、辨證分型、治療原則等，發揮中西醫優勢互補，將為POF治療開展一片新領域。

3.7遺傳咨詢和心理疏導

約有20%～30%的POF患者有家族史，詳細詢問家族史，進行遺傳咨詢為POF預測（如篩查前突變FMRl基因）、早發現、早診斷可能提供重要信息。對于年輕的POF患者來說，POF給她帶來的不僅是生理的影響，而且還有嚴重的心理影響，所以詳細了解卵巢早衰患者的生活經歷及心理狀態，及時解除不利因素，緩解心理壓力，能從生理一社會一心理積極有效地防治本病，達到改善婦女的生殖健康，提高生活質量的目的。指南推薦醫生進行心理疏導的同時，強調POF與POI概念的不同，后者大多數患者能接受并且真實的反應疾病，POI可能有間歇性排卵，自發妊娠，給有生育要求患者帶來希望。醫生應該注意如何同卵巢早衰患者進行有效溝通，并減輕POF患者的心理負擔。所以對于卵巢早衰患者來說至關重要的是如何開展合理的心理疏導以及多學科（婦科、生殖內分泌學科、臨床心理學科）的綜合治療。

3.8飲食和營養

POF婦女遠期重要并發癥是骨質疏松癥，與病理性骨折高發生率有密切關系。目前還沒有確切臨床證據推薦何種健康生活方式和飲食組成能緩解POF患者，只對癥處理（如對半乳糖血癥引起的POF，一旦診斷就應該終身給予無半乳糖飲食），關于如何有效控制POF需大量臨床研究及營養學方面研究。

4展望

POF是婦科內分泌鄰域的常見病，是一種病因復雜、難以治愈的疾病。POF引起的閉經、不孕癥以及低雌激素癥狀給患者及家屬帶來痛苦，尤其是有強烈生育欲望患者，POF嚴重影響其生活質量。POF治療難度大，目前POF治療的成熟技術是HRT治療和胚胎冷凍技術，POF的病因及病理生理機制尚不完全清楚，難以真正從病因方面達到“以本治標”，可以明確的是遺傳因素是POF的重要病因，但涉及相關的基因較多，篩選與POF相關性高的基因并進行針對性基因調控治療難度大，基因治療目前仍處于動物實驗階段，并且治療費用高，運用到臨床及擴大臨床應用，需要大量的實驗研究和經濟學研究。原發性卵巢功能不全這一更為科學、準確的名稱取代了意義為永久性卵巢功能衰退的卵巢早衰這個不恰當的表述。POI病因涉及多方面，但其具體發病機理尚不清楚，開展POF預測，及早診治POI，對早期防治POF是否有價值，值得進一步研究。干細胞治療及贈卵體外受精一胚胎移植（IVF-ET）給妊娠帶來了希望，但受到倫理學的影響，未大量運用到臨床，解決倫理學及法律學的限制，重新制定相關條例需要很長的過程。我們需對該病正確理解，只有在對本病正確理解的基礎上才能促進更深入的研究，隨著分子生物學、遺傳基因學、細胞學、社會學、心理學等多學科的發展，明確POF的病因、病理生理及制定標準的“生物一醫學一心理一社會”治療模式。